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Alnylam suspende las dosis de fitusiran debido a un evento trombótico en la fase 2 de un estudio complementario de etiqueta abierta

La FMH ha sido informada del lamentable deceso de un paciente con hemofilia A que participaba en la fase 2 de un estudio con fitusiran, a cargo de Alnylam. A nombre de toda la comunidad de trastornos de la coagulación, expresamos nuestras condolencias a la familia de esta persona.

El comunicado de prensa de Alnylam señala que:

7 de septiembre de 2017

Alnylam  actualiza su  cartera   de  productos en  desarrollo en  relación con  los  programas terapéuticos de iARN en investigación con fitusirán y givosirán

– La empresa suspende la administración de fitusirán por un acontecimiento trombótico y pretende reanudarla lo antes posible tras el acuerdo con las autoridades de registro internacionales –

– La empresa llega a un acuerdo con la FDA (Administración de Fármacos y Alimentos de EE.UU) con respecto al diseño del programa de fase 3 de givosirán que incluye un análisis intermedio basado en la disminución del ácido aminolevulínico (ALA) urinario como criterio de valoración indirecto que es probable que permita predecir de manera razonable el beneficio clínico –

– El nuevo plan de fase 3 de givosirán permitirá presentar el expediente de NDA (solicitud de registro de un nuevo medicamento) con los resultados del análisis intermedio a finales del año 2018 o en torno a esa fecha –

– La empresa celebra una teleconferencia hoy a las 8:00 ET y un ciberseminario de mesa redonda programado anteriormente sobre iARN con givosirán a las 10:30 ET –

CAMBRIDGE, Mass.–(BUSINESS WIRE)– Alnylam Pharmaceuticals, Inc. (NASDAQ: ALNY), una de las principales empresas de tratamientos de iARN, ha anunciado hoy una actualización de los programas de tratamiento de iARN experimentales con fitusirán y givosirán. Con fitusirán, un tratamiento de iARN en desarrollo para el tratamiento de la hemofilia A y B con o sin inhibidores, Alnylam ha notificado un acontecimiento trombótico mortal en un paciente con hemofilia A sin inhibidores en el estudio de extensión en régimen abierto (EA) en fase 2 de fitusirán. Como consecuencia, la empresa ha suspendido la administración en todos los estudios en curso de fitusirán en espera de una nueva revisión del acontecimiento de seguridad y el desarrollo de una estrategia de mitigación de riesgos. Basándose en la consideración general del perfil de beneficios y riesgos de fitusirán, Alnylam pretende reanudar la administración lo antes posible tras el acuerdo con las autoridades de registro internacionales y con las incorporaciones de las modificaciones adecuadas en el protocolo para aumentar la vigilancia de la seguridad de los pacientes. Con givosirán, un tratamiento de iARN en desarrollo para el tratamiento de las  porfirias  hepáticas agudas (PHA), Alnylam ha llegado a un acuerdo con la Food and Drug Administration (FDA) de EE. UU. sobre el diseño de un estudio en fase 3 que incluye un análisis intermedio basado en la disminución de un biomarcador urinario, el ácido aminolevulínico (ALA), como criterio de valoración indirecto que probablemente prediga de manera razonable el beneficio clínico. Basándose en el nuevo diseño en fase 3 de givosirán, la empresa, en espera de la revisión del programa por la FDA en el momento del análisis intermedio y suponiendo que los resultados sean favorables, tiene previsto presentar una NDA a finales del año 2018 o en torno a esa fecha.

Actualización del programa de fitusirán

«Estamos profundamente apenados por el fallecimiento de este paciente y expresamos nuestro pésame a su familia», manifestó Akshay Vaishnaw, M.D., Ph.D, Vicepresidente ejecutivo de I+D en Alnylam. «Creemos que fitusirán es una opción muy prometedora como posible tratamiento de los pacientes con hemofilia y mantenemos plenamente nuestro compromiso con su desarrollo en curso. Tras una investigación en profundidad de este hallazgo de seguridad, la aplicación de una estrategia de mitigación de riesgos y el acuerdo con las autoridades de registro internacionales, esperamos reanudar la administración de fitusirán en nuestros estudios clínicos lo antes posible, posiblemente para finales de 2017, con el objetivo de poner este medicamento experimental innovador a disposición de los pacientes con hemofilia que lo necesiten».

Los estudios clínicos de fitusirán comprenden el estudio de EA en fase 2 en curso en pacientes con hemofilia A y B con y sin inhibidores y el programa de fase 3 ATLAS, que se ha iniciado recientemente pero en el que todavía no ha comenzado la administración a pacientes. Alnylam ha tenido conocimiento recientemente de un acontecimiento adverso grave (AAG) mortal en un paciente con hemofilia A que estaba recibiendo fitusirán en el estudio de EA en fase 2. Aproximadamente nueve días antes de ingresar en el hospital, el paciente presentó dolor en la cadera derecha provocado por el ejercicio que fue tratado con un total de tres dosis de concentrado de factor VIII (31-46 UI/kg) en tres días distintos. Cuatro días antes del ingreso, cuando el paciente recibió la tercera dosis de factor, tuvo una cefalea intensa. Aunque inicialmente se sospechó que presentaba una meningitis vírica, se le diagnosticó una hemorragia subaracnoidea basándose en las imágenes de TC y se le aplicó tratamiento con concentrado de factor VIII administrado dos o tres veces al día. Durante los 14 días de hospitalización, su estado clínico empeoró a pesar de la administración del factor y el paciente falleció por un edema cerebral posterior. El investigador comunicó que el diagnóstico inicial de hemorragia subaracnoidea no estaba relacionado con fitusirán. Para conocer los detalles, la empresa inició una investigación a fondo del AAG en la que tres neurorradiólogos independientes revisaron las TC del paciente; todos ellos confirmaron el 1 de septiembre de 2017 que el acontecimiento iniciador había sido una trombosis del seno venoso cerebral y no una hemorragia subaracnoidea. Como consecuencia de esta nueva información, Alnylam suspendió la administración en los estudios de fitusirán para investigar con más detenimiento el acontecimiento de seguridad, ahora considerado posiblemente relacionado, y elaborar un plan de mitigación de riesgos. La empresa también notificó estas decisiones a los investigadores de los estudios y a las autoridades de registro internacionales.

Dada la actualización del programa de hoy, Alnylam aplazará su ciberseminario de mesa redonda sobre iARN con fitusirán programado para el 12 de septiembre hasta una fecha posterior.

Actualización del programa de givosirán

«Pensamos que givosirán ha obtenido resultados muy prometedores como tratamiento innovador para prevenir las crisis debilitantes y dolorosas en pacientes con porfirias hepáticas agudas, un grupo de enfermedades huérfanas ultrarraras con una enorme carga de síntomas y desatendidas. Basándonos en los resultados de nuestros estudios clínicos en curso, estamos muy satisfechos con el apoyo de las autoridades de registro internacionales que comparten nuestro compromiso de evaluar y determinar la eficacia y la seguridad de givosirán como opción terapéutica para los pacientes con la mayor rapidez posible», señaló Jeff Miller, Director general del programa de givosirán. «Hemos llegado a un acuerdo con la FDA con respecto a un programa de fase 3 que incluye un análisis intermedio basado en la disminución de la concentración urinaria de ALA, un biomarcador que, según la FDA, probablemente predice de una manera razonable el beneficio clínico. Basándose en este nuevo diseño, Alnylam -en espera de la revisión del programa por la FDA en el momento del análisis intermedio y suponiendo que los resultados sean favorables- considera que se encuentra en disposición de presentar una NDA a finales del año 2018 o en torno a esta fecha, lo que representa una aceleración considerable de nuestros esfuerzos para llevar este medicamento experimental a los pacientes».

En los  resultados provisionales de un estudio en fase 1 presentados en el Congreso internacional sobre porfirinas y porfirias (ICPP) de 2017, a saber, un estudio aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo de pacientes con porfiria intermitente aguda (PIA), givosirán produjo una disminución media del ALA urinario superior al 80 % y una disminución media superior al 70 % en relación con el placebo del número anualizado estimado de crisis de porfiria con necesidad de tratamiento en un centro sanitario o con administración intravenosa de hemina. Aparte de las crisis de porfiria, tres pacientes sufrieron cuatro AAG, incluido un episodio mortal de pancreatitis hemorrágica notificado anteriormente; ninguno de estos AAG se consideró relacionado con el fármaco del estudio. Basándose en estos resultados, givosirán recibió la denominación PRIME por la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) y la denominación de tratamiento innovador (Breakthrough treatment) por la FDA. La empresa ha llegado a un acuerdo con la FDA en relación con el diseño de un estudio en fase 3, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo que incluye un análisis intermedio con la disminución de la concentración urinaria de ALA a los tres meses de tratamiento como biomarcador que probablemente prediga de modo razonable el beneficio clínico; se han entablado conversaciones con otras autoridades de registro internacionales. Alnylam espera iniciar un estudio en fase 3 de givosirán a finales de 2017 y disponer de datos de un análisis intermedio a mediados de 2018.

Como se había programado previamente, Alnylam comentará el programa de givosirán, incluido el diseño del estudio en fase 3 y del análisis intermedio, en la mesa redonda sobre iARN de hoy a las 10:30 ET. Este evento se podrá seguir en directo en la página de inversores de la web de Alnylam,  www.alnylam.com, y se difundirá una repetición aproximadamente tres horas después del evento.

Detalles de la teleconferencia

La dirección comentará estas actualizaciones a través de una teleconferencia hoy, jueves 7 de septiembre de 2017, a las 8:00

  1. ET. También se hará una presentación de diapositivas en la página de inversores de la web de la empresa, www.alnylcom, para acompañar a la teleconferencia. Para acceder a la teleconferencia, marque 877-312-7507 (nacional) o 631-813-4828 (internacional) cinco minutos antes de la hora de comienzo y haga referencia al ID de la conferencia 81805520. La conferencia se repetirá a partir de las 11:00 ET el 7 de septiembre de 2017. Para acceder a la repetición, marque 855-859-2056 (nacional) o 404-537-3406 (internacional) y haga referencia al ID de la conferencia 81805520.

Acerca de fitusirán

Fitusirán es un tratamiento de iARN experimental que se administra una vez al mes por vía subcutánea y actúa sobre la antitrombina (AT) para el tratamiento de la hemofilia A y B, con y sin inhibidores. Fitusirán también se puede usar en trastornos hemorrágicos raros. Fitusirán está diseñado para disminuir la concentración de AT con la finalidad de promover la generación de trombina suficiente para restablecer la hemostasia y evitar las hemorragias. Fitusirán utiliza la tecnología del conjugado de ESC-GalNAc de Alnylam, que permite que la administración subcutánea tenga más potencia y durabilidad. Se está investigando la importancia clínica de esta tecnología.

La seguridad y la eficacia de fitusirán no han sido objeto de una evaluación por la FDA, la EMA ni ninguna otra autoridad sanitaria.

Acerca de la hemofilia

La hemofilia es un trastorno hemorrágico hereditario caracterizado por un defecto subyacente de la capacidad de generar las concentraciones suficientes de trombina necesarias para una coagulación eficaz, lo que se traduce en hemorragias recurrentes en las articulaciones, los músculos y los órganos internos importantes. Hay aproximadamente 200.000 personas diagnosticadas de hemofilia A y hemofilia B en todo el mundo.

El tratamiento habitual de las personas con hemofilia consiste actualmente en la reposición del factor de coagulación deficitario como profilaxis o tratamiento «a demanda», lo que produce un restablecimiento temporal de la capacidad de generación de trombina. Sin embargo, hasta un tercio de las personas con hemofilia A grave desarrolla un anticuerpo neutralizante contra el factor de reposición, una complicación muy grave; las personas con estos «inhibidores» se vuelven resistentes al tratamiento habitual con factores de reposición.

También se forman inhibidores en los pacientes con hemofilia B, pero con una frecuencia menor.

Acerca de givosirán

Alnylam está desarrollando givosirán (conocido anteriormente como ALN-AS1), un tratamiento de iARN experimental que se administra por vía subcutánea y actúa sobre ALAS1 para el tratamiento de las PHA, incluida la PIA. La PIA es la más frecuente de las porfirias, una enfermedad autosómica dominante ultrarrara causada por mutaciones anuladoras en la porfobilinógeno desaminasa (PBGD), una enzima de la vía de biosíntesis del hemo que puede provocar la acumulación de productos intermedios tóxicos del hemo, como ALA y PBG. Givosirán es un conjugado de ESC-GalNAc-ARNip que actúa sobre ALAS1, una enzima reguladora de la velocidad, que se expresa en el hígado y que es posterior a PBGD en la vía de biosíntesis del hemo. Se sabe que la inhibición de ALAS1 reduce la acumulación de productos intermedios del hemo que causan las manifestaciones clínicas de la PIA. Givosirán podría ser un tratamiento novedoso para la prevención de las crisis recurrentes. Givosirán ha recibido las siguientes denominaciones de registro: PRIME por la Agencia Europea de Medicamentos (EMA), denominación de tratamiento innovador por la Food and Drug Administration (FDA) de EE. UU. y denominación de fármaco huérfano por la EMA y la FDA para el tratamiento de la PHA.

La seguridad y la eficacia de givosirán no han sido objeto de una evaluación por la FDA, la EMA ni ninguna otra autoridad sanitaria.

Acerca de las porfirias hepáticas agudas

Las porfirias constituyen un grupo de trastornos metabólicos raros con un patrón de herencia principalmente autosómico dominante causados por una mutación genética en una de las ocho enzimas responsables de la biosíntesis del hemo. Las porfirias hepáticas agudas (PHA) son un subgrupo en el que la carencia enzimática se produce en el hígado; comprenden la porfiria intermitente aguda (PIA), la coproporfiria hereditaria (CPH), la porfiria variegata (PV) y la porfiria por carencia de ALAD (PCA). La exposición de los pacientes con PHA a determinados medicamentos, dietas o cambios hormonales puede producir una inducción intensa de la sintasa 1 del ácido aminolevulínico (ALAS1), otra enzima de la vía de biosíntesis del hemo, lo que puede provocar la acumulación de productos intermedios neurotóxicos del hemo que desencadena los síntomas de la enfermedad. Los pacientes con PHA pueden padecer una serie de síntomas que, en función del tipo específico, consisten en crisis potencialmente mortales agudas o recurrentes con dolor abdominal intenso, neuropatías periféricas y autónomas, manifestaciones neuropsiquiátricas, lesiones cutáneas y, posiblemente, parálisis y muerte si no se tratan o se retrasa el tratamiento. No hay tratamientos aprobados para la prevención de las crisis; el único tratamiento aprobado para las crisis agudas es la hemina inyectable (Panhematin® o Normosang®), un preparado de hemo obtenido a partir de sangre humana. La hemina tiene que administrarse a través de una vena grande o una vía intravenosa central y se asocia a una serie de complicaciones, como tromboflebitis o anomalías de la coagulación. La administración crónica de hemina puede originar insuficiencia renal, sobrecarga de hierro, infecciones sistémicas (por la necesidad de un acceso venoso central) y, en algunos casos, taquifilaxia.

Alianza entre Alnylam  y Sanofi Genzyme

En enero de 2014, Alnylam y Sanofi Genzyme, la unidad de negocio internacional de asistencia especializada de Sanofi, establecieron una alianza para acelerar el desarrollo de tratamiento de iARN como una posible nueva clase de fármacos innovadores para pacientes de todo el mundo con enfermedades genéticas raras. La alianza permite a Sanofi Genzyme ampliar su cartera de productos en desarrollo para enfermedades raras con la nueva tecnología de iARN de Alnylam y da acceso al impulsor de I+D de Alnylam, mientras que Alnylam se beneficia de las capacidades internacionales demostradas de Sanofi Genzyme de hacer avanzar el desarrollo en las últimas fases y, tras la comercialización, acelerar el acceso al mercado de estos medicamentos genéticos prometedores.

En noviembre de 2016, Sanofi Genzyme optó por el desarrollo conjunto (a través de Sanofi I+D) y la comercialización conjunta de fitusirán en Estados Unidos, Canadá y Europa Occidental, además de la comercialización de fitusirán en sus áreas del resto del mundo.

Acerca de la iARN

La iARN (interferencia por ARN) es una revolución en el campo de la biología que representa un gran avance en el conocimiento de la síntesis de proteínas en las células y una estrategia completamente nueva de descubrimiento y desarrollo de medicamentos. Su descubrimiento se anunció como «un gran avance científico, de los que ocurren una vez cada diez años aproximadamente»; representa una de las fronteras más prometedoras y de progreso más rápido en la biología y el descubrimiento de medicamentos hoy día, y como tal fue reconocido 2006, con el Premio Nobel de Fisiología y Medicina. La iARN es un proceso natural de silenciamiento génico que se produce en organismos que van desde las plantas hasta los mamíferos. Al aprovechar el proceso biológico natural de la iARN que tiene lugar en nuestras células, se vislumbra en el horizonte la creación de una nueva clase importante de medicamentos, conocida como tratamientos de iARN. El ARN de interferencia de pequeño tamaño (ARNip), las moléculas que median la iARN y constituyen la plataforma terapéutica de iARN de Alnylam, actúa sobre la causa de las enfermedades al silenciar con potencia ARNm específicos, con la finalidad de impedir la formación de las proteínas que originan las enfermedades.

Acerca de Alnylam  Pharmaceuticals

Alnylam (Nasdaq: ALNY) lidera la conversión de la interferencia por ARN (iRNA) en una nueva clase integral de medicamentos innovadores que pueden transformar la vida de los pacientes que disponen de opciones de tratamiento limitadas oinadecuadas. Basados en la ciencia ganadora del Premio Nobel, los tratamientos de iARN representan una estrategia potente y clínicamente validada para el tratamiento de una gran variedad de enfermedades debilitantes. Fundada en 2002, Alnylam tiene una visión audaz para convertir la posibilidad científica en realidad, con una plataforma sólida de descubrimientos y una cartera amplia de medicamentos en desarrollo, incluidos tres productos candidatos que se encuentran o se encontrarán en la última fase de desarrollo en 2017. En cuanto al futuro, Alnylam seguirá aplicando su estrategia «Alnylam 2020» de crear una empresa biofarmacéutica de fase comercial con múltiples productos y con una cartera sostenible de medicamentos en desarrollo basados en la iARN. Para más información sobre nuestro personal, trabajo científico y cartera de productos en desarrollo, visite www.alnylam.com y síganos en Twitter en @Alnylam.

Declaraciones de futuro  de Alnylam

Las diversas declaraciones en este documento sobre las expectativas, planes y previsiones de Alnylam para el futuro, incluyendo, pero sin limitación, las opiniones de Alnylam sobre sus relaciones programadas con las autoridades de registro y la reanudación prevista de la administración en sus estudios clínicos de fitusirán, el potencial de fitusirán en el tratamiento de los pacientes con hemofilia A y B, con o sin inhibidores, el potencial de givosirán en el tratamiento de las porfirias hepáticas, las expectativas en relación con el inicio de un estudio clínico en fase 3 de givosirán y la posibilidad de un análisis intermedio en dicho estudio, la fecha prevista de la presentación de una NDA para givosirán y las expectativas con respecto a su guía «Alnylam 2020» para el progreso y la comercialización de tratamiento de iARN, constituyen declaraciones de futuro a efectos de las disposiciones sobre seguridad jurídica de la Private Securities Litigation Reform Act de 1995. Los resultados reales y los planes futuros pueden diferir considerablemente del contenido de estas declaraciones de futuro como consecuencia de diversos riesgos o incertidumbres importantes y otros factores, entre ellos, la capacidad de Alnylam de descubrir y desarrollar fármacos y métodos de administración nuevos, demostrar con éxito la eficacia y la seguridad de sus productos candidatos, los resultados preclínicos y clínicos de sus productos candidatos, que tal vez no se puedan reproducir o no persistan en otras personas o en otros estudios o, por lo demás, apoyen el desarrollo adicional de productos candidatos para una indicación específica o las medidas o consejos de organismos reguladores, que podrían afectar al diseño, el inicio, la cronología, la continuación o el progreso de ensayos clínicos o que motiven la necesidad de pruebas preclínicas o clínicas adicionales, retrasos, interrupciones o fallos en la fabricación y el suministro de sus productos candidatos, obteniendo, manteniendo y protegiendo la propiedad intelectual, la capacidad de Alnylam de hacer valer sus derechos de propiedad intelectual frente a terceros y de defender su cartera de patentes contra los desafíos de terceros, obteniendo y manteniendo la aprobación de registro, la política de precios y reembolso de los productos, los progresos en el establecimiento de una infraestructura comercial y fuera de los Estados Unidos, la competencia con otros que usan una tecnología parecida a la de Alnylam y de otras empresas que desarrollan productos para usos similares, la capacidad de Alnylam de gestionar su crecimiento y sus gastos de explotación, obtener financiación adicional para respaldar sus actividades de negocio y establecer y mantener alianzas empresariales estratégicas y nuevas iniciativas de negocio, la dependencia de Alnylam de terceros para el desarrollo, la fabricación y distribución de productos, el resultado de litigios, el riesgo de investigaciones por el gobierno y los gastos imprevistos, así como los riesgos que se exponen con más detalle en «Factores de riesgo» presentado con el informe trimestral más reciente de Alnylam en el formulario 10-Q presentado a la Comisión de Bolsa y Valores (SEC) y en otras presentaciones de documentos que Alnylam hace ante la SEC. Además, cualquier otra declaración de futuro representa únicamente la opinión actual de Alnylam y no debe considerarse como una representación de sus opiniones en cualquier fecha posterior. Alnylam niega explícitamente cualquier obligación, excepto la exigida por la ley, de actualizar cualquier declaración de futuro.

Fitusirán y givosirán no han recibido la aprobación de la Food and Drug Administration de EE. UU., la Agencia Europea de Medicamentos o cualquier otra autoridad sanitaria, por lo que no se pueden ni se deben extraer conclusiones con respecto a la seguridad o la eficacia de estos medicamentos en investigación.

Consulte la versión original en businesswire.com: http://www.businesswire.com/news/home/20170907005750/en/

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Fuente: Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Noticia facilitada por Acquire Media