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DECLARACIÓN DE LA FMH SOBRE LOS RESUTLADOS DEL ESTUDIO SIPPET

Los resultados del estudio SIPPET (Survey of Inhibitors in Plasma-Products Exposed Toddlers) se publicaron el 26 de mayo de 2016 en el New England Journal of Medicine. El estudio sugiere que, en pacientes que no han recibido tratamiento previo (PUPs por sus siglas en inglés), el riesgo de aparición de inhibidores al utilizar productos recombinantes de factor VIII es considerablemente mayor que cuando se utilizan concentrados de factor VIII derivados de plasma que contienen factor Von Willebrand.

La FMH analizó los resultados del estudio SIPPET y consultó a médicos, encargados de la reglamentación, consejos asesores médicos y otros expertos. La FMH también solicitó comentarios de la Administración de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos y de la Agencia Europea de Medicamentos (FDA y EMA, respectivamente, por sus siglas en inglés). A continuación se presenta una descripción del estudio SIPPET y un análisis de sus hallazgos.

El estudio SIPPET

Se trató de un estudio prospectivo, al azar, multicéntrico y abierto realizado en 14 países. Comparó a PUPs que recibieron tratamiento con factor VIII recombinante (rFVIII) producido a partir de cultivos de células de hámster, con PUPs que recibieron tratamiento con concentrado de factor VIII derivado de plasma que contenía factor Von Willebrand (pdFVIII/VWF). Los resultados demostraron una tasa de inhibidores (anticuerpos neutralizantes) considerablemente mayor en los pacientes que recibieron tratamiento con rFVIII, en comparación con los que recibieron tratamiento con pdFVIII/VWF.

La incidencia cumulativa de todos los inhibidores fue de 26.8% [intervalo de confianza (IC) de 95%, 18.4 a 35.2] con pdFVIII/VWF y de 44.5% (IC de 95%, 34.7 a 54.3) con rFVIII. Esto representa una tasa 87% mayor. La incidencia cumulativa de inhibidores con títulos elevados fue de 18.6% (IC de 95%, 11.2 a 26.0) con pdFVIII/VWF y de 28.4% (IC de 95%, 19.6 a 37.2) con rFVIII; una tasa 69% mayor. Estos datos se obtuvieron a partir de 125 PUPs que recibieron productos recombinantes y 126 PUPs que recibieron productos derivados de plasma.

En el estudio se utilizaron ocho productos. Los productos recombinantes fueron Recombinate y Advate (fabricados por Baxalta, ahora parte de Shire), Kogenate FS/Helixate NexGen (Bayer AG) y ReFacto AF (Pfizer); y los productos derivados de plasma fueron Alphanate y Fanhdi (Grifols), Emoclot (Kedrion Biopharma) y Factane (LFB).

Otras consideraciones

Debido a que el pdFVIII/VWF se fabrica a partir de lotes de plasma humano, puede conllevar el riesgo de transmisión de agentes infecciosos tales como virus. Estrictas medidas diseñadas para reducir el riesgo de transmisión viral se aplican a la fabricación de estos productos, desde pruebas de selección a donantes de plasma y pruebas de detección al plasma recolectado, hasta la aplicación de etapas de eliminación/ reducción viral, tales como solvente/detergente y tratamiento con calor durante el proceso de fabricación. A pesar de estas medidas, dichos productos todavía podrían transmitir enfermedades; por ende, el riesgo de agentes infecciosos no puede eliminarse totalmente. El riesgo confirmado de aparición de inhibidores debe compararse contra el riesgo teórico de transmisión de un agente infeccioso patógeno a través de pdFVIII.

Proceso para la toma de decisiones

Con base en las pruebas científicas actualmente disponibles existen diferentes opciones, dependiendo del estado del paciente y de la disponibilidad de productos de tratamiento específicos.

1- En muchos países solamente hay disponible un producto de FVIII. Ese producto es que el debería utilizarse sin importar su tipo. No proporcionar tratamiento conlleva un riesgo mucho mayor de resultados mucho más graves. Todo producto de FVIII conlleva un riesgo de aparición de inhibidores, pero la mayoría de los pacientes nunca presentará inhibidores, de manera que no se justifica la decisión de no administrar tratamiento.

2- Cuando los productos de tratamiento disponibles son de las dos “clases” en el estudio SIPPET (pdFVIII/VWF o rFVIII)

a) En el caso de pacientes recién diagnosticados (PUPs) con hemofilia A grave que todavía no han recibido tratamiento, los nuevos datos del estudio SIPPET deberían tomarse en cuenta al elegir las clases de producto con las cuales se iniciará la terapia. Las opciones de tratamiento son:

-Iniciar la terapia con un producto pdFVIII/VWF, o

-Iniciar la terapia con rFVIII

b) Los pacientes con más de cero y menos de 50 días de exposición al rFVIII deberían considerar continuar utilizando su actual producto de FVIII recombinante, dado que las diferencias entre el SIPPET y demás numerosos estudios podrían no justificar el cambio en pacientes que ya han iniciado un régimen de tratamiento.

c) Los pacientes con más de 50 días de exposición a cualquier producto de FVIII (es decir, pacientes que han recibido tratamiento previo o PTPs por sus siglas en inglés) deberían continuar con su terapia actual, dado que múltiples estudios médicos han demostrado que el riesgo de aparición de inhibidores es muy bajo.

3- En el estudio SIPPET no se utilizaron concentrados de FVIII derivados de plasma de alta pureza, que no contienen VWF, ni productos rFVIII más nuevos y de acción prolongada, de manera que no puede concluirse nada respecto a los riesgos que conllevan dichos productos.

 

Por último, el riesgo de aparición de inhibidores en PUPs, independientemente de la clase de producto de tratamiento, constituye en la actualidad la preocupación más grave de pacientes y proveedores de atención médica. Todos los esfuerzos de gobiernos, centros de tratamiento de hemofilia, defensores de pacientes y la industria deberían estar orientados a reducir el riesgo de aparición de inhibidores. Un padrón internacional para el monitoreo de inhibidores en PUPs es indispensable a fin de trabajar con miras al logro de esta meta.

La FMH seguirá monitoreando la situación conforme esta evolucione y continuará sus propias deliberaciones sobre el tema. Informaremos sobre cualesquiera nuevos avances en el análisis del estudio SIPPET y de la aparición de inhibidores en general.

El estudio puede consultarse en: http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1516437?query=featured_home