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Nueva y actualizada introducción a los inhibidores: Información básica completa

Los inhibidores constituyen una complicación grave del tratamiento que puede presentarse cuando las personas con hemofilia son expuestas a concentrados de factor de coagulación. Algunos pacientes pueden presentar una respuesta inmunológica a los concentrados de factor: Su sistema inmunológico podría percibirlos como proteínas ajenas y formar inhibidores (anticuerpos) contra estos, lo que los hace ineficaces para el tratamiento o la prevención de hemorragias. La Federación Mundial de Hemofilia (FMH) tiene el orgullo de anunciar el lanzamiento de la 5a edición de Los inhibidores en la hemofilia: Información básica, una monografía recientemente actualizada de la serie Tratamiento de la hemofilia (TOH). Dos hematólogos expertos, Jenny Goudemand y Manuel Carcao, explican los conocimientos actuales sobre cómo y por qué se forman los inhibidores, repasan los métodos establecidos para el control de inhibidores, y exploran posibles avances futuros en este campo.

El tratamiento de los inhibidores es uno de los mayores desafíos para la atención de la hemofilia en la actualidad. El No. 7 de la serie Tratamiento de la Hemofilia, TOH 7, Los inhibidores en la hemofilia: Información básica (5a edición) constituye una concisa introducción para cualquier persona interesada en la formación de inhibidores en personas con hemofilia. Explica la respuesta inmunológica a los concentrados de factor VIII (FVIII) y de factor IX (FIX), y por qué la formación de inhibidores es un problema mucho más común en personas con hemofilia A que en personas con hemofilia B. Describe la manera en la que se detectan y diagnostican los inhibidores, así como posibles factores de riesgo para la formación de inhibidores. El artículo también aborda los principios básicos del control de inhibidores y las opciones de tratamiento actualmente disponibles:

  • Agentes de desvío para el tratamiento o la prevención de hemorragias.
  • Terapia de inducción de la inmunotolerancia (ITI por su sigla en inglés) para erradicar los inhibidores persistentes.
  • Terapias sin factor y agentes reequilibrantes (en varias etapas de desarrollo).

Los inhibidores se presentan más comúnmente en personas con hemofilia A grave (riesgo general de por vida del 25 al 40%), en comparación con personas con hemofilia A leve/moderada (riesgo general de por vida del 5 al 15%) y en personas con hemofilia B (riesgo general de por vida del 1 al 5%). Este artículo aborda los factores genéticos y ambientales que se sabe influyen en el riesgo de formación de inhibidores. Hay varios factores de riesgo genéticos bien determinados: mutación genética, historial familiar de inhibidores, y etnicidad. Los factores de riesgo ambientales abarcan tanto factores relacionados con el tratamiento (por ejemplo, régimen de dosis, exposición intensa), como factores de riesgo que activan el sistema inmunológico (por ejemplo, “señales de peligro” de inflamación/infección en la respuesta inmunológica). Aunque se sabe que algunos pacientes corren mayor riesgo de formación de inhibidores debido a una combinación de varios factores de riesgo genéticos y ambientales, todavía no se sabe por qué un paciente con un perfil de riesgo de formación de inhibidores muy similar al de otro paciente presenta inhibidores, mientras que el otro no los presenta.

Enseguida, el artículo se enfoca en las estrategias actuales para el control de inhibidores. En pacientes con inhibidores se utilizan agentes de desvío para el tratamiento o la prevención de hemorragias. Hay dos tipos de agentes de desvío disponibles: concentrado de complejo de protrombina activado (CCPA) derivado de plasma, y factor VII recombinante activado (rFVIIa). Se ha documentado que ambos agentes son eficaces en el tratamiento del 90% de las hemorragias musculoesqueléticas y pueden usarse profilácticamente en cirugías tanto mayores como menores; también hay cada vez más pruebas que apoyan su uso profiláctico. No obstante, los agentes de desvío son mucho menos eficaces para el tratamiento y la prevención de hemorragias que los concentrados de factor convencionales en pacientes sin inhibidores. Asimismo, los agentes de desvío son menos convenientes debido a su corta vida media y a la consecuente necesidad de infusiones frecuentes (particularmente en el caso del rFVIIa) o a la necesidad de tiempos de infusión prolongados (CCPA).

La terapia de inducción de la inmunotolerancia es la única estrategia de tratamiento con posibilidad de erradicar inhibidores persistentes del FVIII o del FIX. La ITI implica infusiones periódicas (diarias o varias veces por semana) de dosis variables de FVIII o FIX, administradas durante periodos de meses a años, en un esfuerzo por entrenar al sistema inmunológico para que acepte el tratamiento con FVIII o FIX, sin producir inhibidores. El artículo señala que, si bien es larga y costosa, la ITI es eficaz en 60 a 80% de los pacientes y se considera la norma de atención para personas con hemofilia grave e inhibidores persistentes. El éxito de la ITI permite el tratamiento habitual con productos de factor, incluso de manera profiláctica, incrementa la calidad de vida y, a pesar de su muy elevado costo a corto plazo, reduce el costo de la atención en el futuro. No obstante, debido a su alto costo y al requisito de acceso a grandes cantidades de concentrados de factor, no siempre es posible realizar la ITI en países con importantes restricciones de recursos.

Ha habido considerables avances en el desarrollo de terapias sin factor para pacientes con inhibidores. En el otoño de 2017, la Administración de Alimentos y medicamentos de Estados Unidos (FDA por su sigla en inglés) aprobó el emicizumab para su uso en pacientes con hemofilia A e inhibidores, y desde entonces ha recibido autorizaciones de comercialización en otras jurisdicciones. En el otoño de 2018, la FDA amplió la aprobación del emicizumab para pacientes con hemofilia A sin inhibidores. El emicizumab imita la actividad del FVIII en la cascada de la coagulación para permitir la formación de un coágulo. Administrado por vía subcutánea una vez a la semana en pacientes con hemofilia A e inhibidores ha dado lugar a una importante reducción (87%) en la tasa de hemorragias, en comparación con pacientes que reciben tratamiento a pedido con agentes de desvío. El artículo señala que, en general y hasta ahora, los pacientes con inhibidores presentan hemorragias más frecuentes, inclusive hemorragias que ponen en peligro la vida, y mayor discapacidad que las personas con hemofilia que no tienen inhibidores. Con la llegada del emicizumab ‒y a medida que se desarrollan terapias similares‒ esto podría cambiar en el futuro.

También se encuentran en diversas etapas de desarrollo varios agentes reequilibrantes que funcionan para reestablecer el equilibrio entre la hemorragia y la coagulación, reduciendo los anticoagulantes presentes de manera natural en el sistema circulatorio del cuerpo (por ejemplo, inhibidor de la vía del factor tisular, antitrombina). El artículo enfatiza la necesidad de precaución al considerar agentes novedosos y terapias sin factor para la hemofilia, ya que estos conllevan riesgos tanto conocidos como desconocidos.

A futuro, el artículo señala que se espera que este campo evolucione considerablemente en los próximos años, particularmente con el desarrollo de productos de vida media prolongada, los cuales podrían reducir considerablemente la carga del tratamiento para pacientes con inhibidores. Por ende, es importante mantenerse actualizado respecto a la información científica más reciente y las directrices reglamentarias sobre terapias para pacientes con hemofilia e inhibidores. Visite la Plataforma de aprendizaje electrónico de la FMH donde encontrará una amplia gama de materiales educativos sobre inhibidores, desde webcasts de presentaciones de expertos durante los congresos mundiales de la FMH ¡hasta un juego de cartas para niños!

La 5a edición de ya está disponible –en español y en inglés– para descarga gratuita en la Plataforma de aprendizaje electrónico de la FMH.