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Ponentes en el Foro mundial destacan la necesidad de la vigilancia para el manejo de inhibidores

Los inhibidores –anticuerpos producidos por el sistema inmunológico contra el factor VIII o el factor IX infundido y que inutilizan la terapia– constituyen la principal complicación del tratamiento que enfrentan las personas con hemofilia en la actualidad, y están relacionados con mayores tasas de morbilidad y mortalidad, y con una considerable carga financiera, explicó el doctor Mike Soucie, de los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades (CDC por sus siglas en inglés) de Estados Unidos durante la sesión sobre inhibidores del Foro mundial 2015 de la Federación Mundial de Hemofilia (FMH).

Para médicos e investigadores, los inhibidores representan un suceso multifactorial. Para investigar los inhibidores en un trastorno poco común, en el futuro será necesaria extensa colaboración a escala internacional. Luego de los talleres sobre inhibidores de la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) de Estados Unidos y de la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) en 2003 y 2005, las agencias reguladoras declararon que los estudios clínicos son inadecuados para evaluar el riesgo y recomendaron la vigilancia a largo plazo mediante el uso de padrones.

Vigilancia de inhibidores en Estados Unidos

El Estudio de investigación sobre inhibidores en hemofilia (HIRS por sus siglas en inglés) se inició en Estados Unidos en 2006 como un proyecto piloto para la vigilancia prospectiva de inhibidores a escala nacional. Los principales hallazgos del estudio HIRS, reportados en 2012, confirmaron que todos los pacientes con hemofilia corren un riesgo, el cual es mayor en pacientes con hemofilia A grave, con una tasa de incidencia de 25 a 30% durante los primeros 50 días de exposición al medicamento. También se presentan inhibidores en pacientes con hemofilia leve, en pacientes con mutaciones de bajo riesgo, y en pacientes con más de 150 días de exposición al tratamiento, a pesar de que el riesgo después de este periodo es muy poco común. La vigilancia de los inhibidores a escala nacional requiere un protocolo estandarizado que especifique qué pacientes se someterán a las pruebas, los intervalos de las mismas, y pruebas estandarizadas y centralizadas, recalcó el doctor Soucie.

Taller sobre inmunogenicidad de la FDA

Los inhibidores presentan numerosos desafíos para diversas partes interesadas, señaló el doctor Glenn Pierce, miembro médico del consejo directivo de la FMH. Para pacientes, proveedores de cuidados y el sistema de atención de la salud, los inhibidores representan costos tanto financieros como humanos en términos de mayor morbilidad, y la posibilidad de circunstancias que ponen en peligro la vida y conducen a mortalidad. Para la industria, la aparición de inhibidores durante la producción de nuevos fármacos presenta riesgos adicionales en los costos de desarrollo de medicamentos. La falta de herramientas de predicción implica que los anticuerpos solo se detectan tardíamente, en la fase 3 de los estudios, cuando ya se ha incurrido en considerables gastos. Para las agencias reguladoras, los nuevos productos resultado de la bioingeniería se están convirtiendo en la norma; sin embargo, las consecuencias inmunológicas de los nuevos epítopos son difíciles de evaluar dado que se requieren grandes poblaciones de pacientes.

El doctor Pierce presentó un informe sumario acerca del taller público de la FDA sobre nuevos métodos para predecir la inmunogenicidad de las proteínas de coagulación terapéuticas, realizado en septiembre de 2015. El taller se centró en los determinantes genéticos de la inmunogenicidad y destacó la importancia de muestras clínicas bien caracterizadas. También abordó recursos tales como padrones y bases de datos sobre la hemofilia, iniciativas de genotipificación y muestras biológicas, y resaltó la importancia de la integración de los datos a fin de lograr mejores resultados para los pacientes.

Las proteínas de coagulación de diseño innovador, surgidas del proceso de investigación y desarrollo de fármacos, presentan nuevas preocupaciones, además de que se han identificado mayores riesgos para subgrupos de pacientes, afirmó el doctor Pierce. “Virtualmente todos los fármacos biotecnológicos provocan respuestas inmunes en algunos pacientes, aunque por lo general solamente en fracciones muy pequeñas. Sin embargo, las reacciones generan cada vez más preocupación debido al incremento en el número de fármacos proteicos.”

Taller de la EMA sobre padrones de hemofilia

El principal reto de los padrones de hemofilia es que no existe una estructura general sobre cómo administrar, diseñar o auspiciar la recolección de datos, declaró la doctora Anneliese Hilger, del Instituto alemán PaulEhrlich y de la EMA. Hilger presentó un resumen del taller de la EMA sobre padrones de hemofilia, realizado en Londres, en julio de 2015.

El taller abordó varias preguntas fundamentales, entre ellas si el actual número de padrones de hemofilia mejora la seguridad de los pacientes y conduce a una mejor investigación en el campo de la hemofilia. Los participantes en el taller lograron diversos e importantes puntos de consenso sobre lo que se necesita para mejorar la recolección de datos sobre la hemofilia. Idealmente, todos los pacientes deberían estar incluidos en un padrón del trastorno, y los pacientes inscritos en estudios clínicos deberían permanecer en los padrones. Se requieren identificadores de pacientes para evitar traslapes entre padrones y reducir conteos duplicados. Se necesita la colaboración entre todas las partes interesadas, así como el acuerdo con encargados de la reglamentación y otras partes interesadas sobre un protocolo o conjunto de datos mínimo. Asimismo, es importante vincularse con las iniciativas de padrones de otras enfermedades poco comunes ya que habrá temas en común. Por último, es necesario armonizar los padrones nacionales y fomentar y apoyar más padrones nacionales y el aseguramiento de la calidad.