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Se exploran opciones para la administración de la terapia génica

Este año, el Congreso Mundial de la FMH ofreció una sesión en la que científicos que participan en enfoques de terapia génica para el tratamiento de la hemofilia ofrecieron actualizaciones sobre los avances en la administración de terapias a través de células precursoras, edición del genoma y vectores virales adenoasociados (VAA) enfocados al hígado. El doctor David Lillicrap, de la Universidad de Queen’s en Canadá, encabezó esta sesión y resumió el impulso de la terapia génica médica como notable.

Christopher B. Doering, de la Universidad Emory, en Estados Unidos, guió al público a través del proceso del uso de células precursoras o células madre en la terapia génica para la hemofilia A. La tecnología celular se aplicó por primera vez a las células T en los años noventa, pero cuestiones de seguridad hicieron necesario el retorno de la investigación a los laboratorios académicos, comentó Doering.

“Las células precursoras son poblaciones poco comunes de células no especializadas que se renuevan por sí mismas y que pueden transformarse en otras células”, inició Doering. “Las células (de la sangre) donadas por una persona que no tiene el trastorno se trasplantan al paciente. Para poder aplicar (este método) en casos de hemofilia podría ser necesaria la transferencia de genes.” Doering agregó que algunas veces es posible utilizar las propias células del paciente, recolectadas periféricamente o de la médula ósea. Para poder implantar células precursoras, algunas de las células del paciente deben destruirse primero a fin de crear “espacio” para las nuevas células.

Entre los desafíos para combinar la transferencia genética y las células precursoras en casos de hemofilia se cuentan la optimización de la expresión transgénica y la biosíntesis del producto, el acondicionamiento pretrasplante seguro y eficaz, y la fabricación del vector viral, declaró Doering. “Las células precursoras pueden durar toda la vida de una persona, de modo que representan una posible cura. Solamente necesitamos enfocarnos a unas cuantas células ya que cada célula precursora producirá cientos de células hijas.”

La Administración de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos ya aprobó el diseño de un ensayo médico piloto con un único lugar de estudio en la Universidad de Emory, Estados Unidos.

Matthew Porteus, del Hospital Infantil Lucille Packard, en Estados Unidos, explicó que la edición del genoma es un método para corregir variantes causantes de enfermedades. “Se trata de una mutagénesis precisa y controlada del genoma. La creación de una escisión en el ADN hará que las células busquen dicha escisión y la reparen. De modo que podemos estimular mutaciones en el lugar de la escisión.”

Esta reparación podría cambiar la secuencia del ADN por una que ya exista en el genoma o por otra nueva usando biología sintética. Esta segunda opción “crea un nuevo fenotipo terapéutico en la célula. En el caso de la hemofilia podría utilizarse para expresar excesivamente un factor de coagulación”, describió Porteus.

La recombinación homóloga para modificar variantes nucleótidas individuales implica la administración de una nanopartícula con un vector VAA. “En la investigación de la anemia de células falciformes existe una tasa de éxito aproximada de 20 por ciento. También es posible insertar un casete génico en un puerto seguro o en un lugar único en el genoma”, agregó Porteus.

“La adición transgénica sin inactivar al gene objetivo o activándolo para que se transforme en un gene de expresión excesiva ofrece algunas aplicaciones interesantes”, señaló Porteus. “Existen oportunidades y desafíos para la edición genética in vivo en la hemofilia. No habría necesidad de administrar a los pacientes agentes acondicionadores y es un método potencial para editar células que naturalmente producen factores de coagulación.” No obstante, una desventaja radica en una relativa incapacidad para monitorear la eficacia y los efectos distintos al objetivo deseado, agregó.

Porteus señaló que una cuestión ética de la edición del genoma radica en su equidad y su distribución, y en cómo ponerla a disposición de personas con hemofilia en todo el mundo.

Brigit E Riley, de Sangamo BioSciences, en Estados Unidos, ofreció nueva información sobre la terapia génica del FVIII usando un vector VAA. “El uso de vectores VAA en ensayos clínicos y preclínicos para el FIX ha tenido éxito; sin embargo, hay un rezago en los ensayos clínicos para el FVIII.”

Mencionó que se está explorando la terapia génica usando vectores VAA con ADNc de FVIII enfocados al hígado. El VAA recombinante es eficaz y estable a largo plazo en tejidos que no se dividen, tales como los del hígado, el cerebro y los músculos. Esto ofrece la posibilidad de producción a largo plazo de un gene de interés en el hígado. No obstante, el gene del FVIII no es ideal para administrarse con un vector VAA debido a su gran tamaño y a la baja eficiencia en la transcripción/ traducción. Estos desafíos pueden superarse parcialmente mediante modificaciones multifactoriales. “Con las modificaciones, el rendimiento del virus se mejoró de 8 a 10 veces”, sostuvo Riley.

Señaló que los datos de experimentos in vitro muestran una buena correlación entre la actividad y las concentraciones del FVIII con una gama de dosis. In vivo, la expresión del casete de FVIIIh (FVIII humano) del vehículo VAA en ratones silvestres generó una expresión del FVIII dos veces mayor a la concentración fisiológica normal. Otros experimentos en un modelo de ratón con hemofilia A demostraron actividad del FVIII in vivo tres veces mayor a las concentraciones fisiológicas normales, y las concentraciones se mantuvieron estables a lo largo del tiempo; también se observó una disminución en el tiempo de la hemorragia. En primates no humanos, experimentos similares in vivo arrojaron concentraciones de FVIII de cuatro a seis veces mayores que las concentraciones fisiológicas normales. “El objetivo de los estudios de seguimiento de dosis es determinar cuál sería la dosis mínima”, dijo Riley.

A pesar de todos estos interesantes avances, todavía es necesario abordar el desafío de los incentivos financieros. Porteus reflexionó que “sin un modelo de reembolso establecido para la administración de la terapia génica una sola vez, surge la pregunta de si las partes interesadas están dispuestas a arriesgarse con terapias curativas experimentales que tienen una base conceptual diferente, cuando el paradigma actual ha transformado las vidas de las personas con hemofilia”.