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Terapia génica en la hemofilia

En noviembre de 2014 se alcanzó un importante hito respecto a la terapia génica y los estudios clínicos para las personas con hemofilia B cuando el New England Journal of Medicine (NEJM) publicó un artículo titulado “Long-term safety and efficacy of factor IX gene therapy in hemophilia B” (Seguridad y eficacia a largo plazo de la terapia génica con factor IX en la hemofilia B), escrito por Amit Nathwani Ph.D. et al.

Una considerable labor e interés en el campo de la terapia génica se inicio con la clonación de los genes de factor a principios de los años ochenta. La hemofilia era un modelo muy interesante para la terapia génica ya que tan solo un pequeño incremento en la concentración de factor puede reducir considerablemente el número de hemorragias y evitar artropatías. A través de este tipo de tratamiento, los pacientes con hemofilia grave podían lograr concentraciones moderadas de factor de coagulación, lo que generaba una importante reducción en las hemorragias. El principio médico de transformar la hemofilia grave en hemofilia moderada también es la base para el uso de la profilaxis en pacientes con hemofilia grave. No obstante, los altos costos del tratamiento y las inyecciones de por vida limitarían el acceso a la profilaxis para muchos pacientes, lo que podía hacer de la terapia génica una opción preferible.

La teoría y la práctica no podían estar más alejadas

¿Por qué tardó tanto tiempo en estar disponible la terapia génica? La realidad es que pasaron muchos años antes de que fuera posible producir vectores virales adenoasociados (AAV por sus siglas en inglés) recombinantes seguros que también tuvieran un riesgo reducido de inducción de un cáncer mediante su infusión. Durante los años noventa tuvo lugar un drástico evento cuando se presentó leucemia en un niño con inmunodeficiencia primaria a quien se administró terapia génica. Este hecho provocó que las autoridades encargadas de la reglamentación elaboraran directrices para la producción de vectores AAV recombinantes seguros, y todos los ensayos médicos de terapia génica se suspendieron en aquel momento.

El proceso para desarrollar vectores más seguros y confiables tardó muchos años, y la preocupación de que la terapia génica pudiera inducir inmunogenicidad también abatió mucho del entusiasmo inicial. La percepción de que la terapia génica conlleva múltiples riesgos impredecibles permanece en las mentes de muchos pacientes y médicos hasta la actualidad.

Por eso resulta prometedor que el NEJM publicara un artículo sobre la seguridad a largo plazo, el cual muestra los resultados en diez pacientes con hemofilia B grave que recibieron terapia génica.

Los primeros seis pacientes fueron reclutados entre 2010 y 2011, y recibieron una dosis baja de vector. Luego de que esta dosis baja fue bien tolerada, se reclutó a cuatro pacientes más en 2012, a quienes se administró una dosis mayor con el fin de incrementar el efecto general en la concentración de factor IX. En total, diez pacientes experimentaron el efecto de la infusión de vector, el cual fue normal cuando se midió con el análisis de su concentración de factor IX. También se realizaron pruebas periódicas de detección de anticuerpos contra el factor IX y de la función hepática. Dado que este era el primer estudio de terapia génica en pacientes con hemofilia, la seguridad fue una preocupación principal. Todos los pacientes reclutados eran seronegativos al VIH, pero siete de diez de ellos dieron positivo a las pruebas de detección del virus de la hepatitis C. La infusión de los vectores fue bien tolerada, sin signos de fiebre, ningún otro síntoma o quejas en general. Luego de un periodo de seguimiento mediano de más de tres años, la actividad del factor IX medida en los pacientes se relacionó con la cantidad de vector infundida inicialmente. Los pacientes que recibieron una dosis mayor han presentado una concentración estable de factor IX ligeramente más alta que los pacientes que recibieron la dosis menor.

¿Cuál fue el efecto en el tratamiento usual de estos pacientes?

En cuatro de siete pacientes fue posible detener la profilaxis y estos pacientes no informaron de hemorragias espontáneas. En todos los pacientes se observó un importante decremento en la infusión de factor IX adicional y su consumo anual disminuyó de una dosis mediana de 2 613 UI/kg a 206 UI/kg después del inicio de la terapia génica. Esto significó una reducción general de 90 por ciento en el consumo de factor.

¿Efectos adversos?

El efecto adverso que más se reportó fue un incremento de las enzimas hepáticas (concentraciones ALT); esto ocurrió de siete a diez semanas después de la infusión del vector en dosis altas. Este efecto adverso fue controlado con esteroides, y durante el incremento de las concentraciones ALT también se encontró una disminución en la actividad del factor IX. Con los esteroides, el incremento en las enzimas hepáticas se normalizó después de cinco días. No se presentaron anticuerpos neutralizantes del factor IX; sin embargo se detectó un incremento general de anticuerpos contra el vector AAV.

¿Qué podemos esperar de la terapia génica en los próximos años?

Actualmente hay varios estudios en curso de pacientes con hemofilia B. No obstante, el reclutamiento de voluntarios para estos estudios es lento debido al número limitado de pacientes sin anticuerpos contra los vectores AAV. Igualmente, existe preocupación de que hay un número limitado de pacientes dispuestos a participar en estos estudios médicos.

Hemos avanzando enormemente y el éxito en esta área de la investigación es manifiesto, como lo subraya el artículo del NEJM. Seguimos a la espera del día en que todas las personas con trastornos de la coagulación puedan beneficiarse de la disponibilidad de este tratamiento revolucionario para la vida.