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UniQure reporta aparición de carcinoma hepatocelular en participante en ensayo clínico de terapia génica

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Actualizado el 23 de diciembre de 2020

BioMarin anuncia la suspensión temporal de la dosificación en sus ensayos de terapia génica para la hemofilia, a fin de permitir una mejor comprensión de lo ocurrido con el paciente con hemofilia B participante en ensayos de UniQure que presentó carcinoma hepatocelular.

BioMarin informó a la Federación Mundial de Hemofilia (FMH) que suspenderá la dosificación en sus ensayos hasta que se estudie más información sobre el caso recientemente reportado por UniQure de un participante en su ensayo clínico que presentó carcinoma hepatocelular (CHC), y una poco clara relación con la terapia génica de factor IX con VVA-5 que recibió dicho participante. La pausa se aplica a ensayos secundarios que realiza BioMarin dado que ya se completaron las dosificaciones del ensayo fundamental de fase 3 de FVIII-VAA5, valoctocogene roxaparvovec, y el reporte general de un año se presentará en el año que comienza. BioMarin enfatizó que el lapso en la dosificación de sus demás ensayos clínicos se debe a un exceso de precaución, hasta que pueda entenderse mejor lo ocurrido con el participante de UniQure y el papel, si es que lo hubiera, que pudiera haber desempeñado la terapia con VAA en el desarrollo del carcinoma hepatocelular.

Anuncio original del 21 de diciembre de 2020

La empresa UniQure, que actualmente realiza un estudio clínico de fase tres sobre terapia génica con vector VAA5-factor IX, informó hoy de la presencia de un carcinoma hepatocelular (CHC) en uno de los participantes en el estudio1. El CHC es un tumor que aparece en el hígado. La población con hemofilia corre el riesgo de CHC a partir de exposiciones anteriores a los virus de la hepatitis B y C (VHB, VHC), los cuales afectan al hígado; este riesgo permanece incluso después de que dichos virus han sido tratados y erradicados. En este caso, el participante en el ensayo tenía un historial previo de VHB que se resolvió, y de VHC, que recibió tratamiento exitoso y se resolvió. Reportan que padece esteatosis hepática no alcohólica (EHNA), una enfermedad hepática común que también constituye un riesgo para CHC. No presenta enzimas hepáticas elevadas. La contribución del vector VAA5 a su CHC se desconoce, pero se evaluará una vez que se extirpe el tumor y se someta a análisis molecular, durante los próximos meses. En estos momentos se desconoce cuál era la salud hepática del paciente antes de la terapia exitosa para la hepatitis C (si tenía fibrosis o cirrosis avanzada), al igual que el genotipo del VHC que tenía.

Si bien el vector VAA ha sido considerado un vector viral que no se integra, es decir, que no entra de manera permanente a los cromosomas de las células de una persona, esto no es cierto2, 3. El vector VAA se integra en proporción baja, en comparación con el total de los vectores genómicos administrados. No obstante, cuando el total de las dosis de vectores genómicos administradas se encuentra en el orden de los cuatrillones (un número seguido de 15 ceros), incluso una integración de bajas proporciones resulta en decenas de millones de integraciones por hígado. Por ende, todos los receptores de vectores VAA presentan eventos de integración. Que estas integraciones puedan causar enfermedades constituye una pregunta aparte3, 4. Dado que este es el primer CHC maligno que se encuentra entre los cientos de participantes en ensayos clínicos con vectores VAA para el tratamiento de la hemofilia y otras enfermedades, el riesgo de una integración dañina a los cromosomas parece ser sumamente bajo. No obstante, resultados recién presentados de terapia génica de largo plazo con vector VAA-factor VIII en perros sí señalaron que es posible la expansión clonal de hepatocitos, lo cual podría interpretarse como un paso hacia el desarrollo de CHC3.

El doctor Glenn Pierce, PhD, vicepresidente médico de la Federación Mundial de Hemofilia (FMH) declaró: “Todavía queda por determinar la manera en la que la terapia con vector VAA5-factor IX pudiera o no haber contribuido a los demás factores de riesgo de este participante para la tumorigénesis. El análisis del tumor que se extirpará de esta persona será revelador y podría permitir determinar la contribución de la integración del vector VAA, si la hubiera, al desarrollo del CHC de este participante. Este caso apunta a la necesidad de establecer un registro mundial para vigilar efectos adversos poco comunes en momentos distantes del momento en el que se administró la terapia génica.”

Para leer el comunicado de prensa íntegro de UniQure (en inglés) haga clic aquí.

    1. https://tools.eurolandir.com/tools/Pressreleases/GetPressRelease/?ID=3852484&lang=en-GB&companycode=nl-qure&v= Consultado el 2 de diciembre de 2020
    2. Gil-Farina I, Fronza R, Kaeppel C, Lopez-Franco E, Ferreira V, D’Avola D, Benito A, Prieto J, Petry H, Gonzalez-Aseguinolaza G, Schmidt M. Recombinant AAV Integration Is Not Associated With Hepatic Genotoxicity in Nonhuman Primates and Patients. Mol Ther. 2016 Jun;24(6):1100-1105. doi: 10.1038/mt.2016.52.
    3. Nguyen GN, Everett JK, Kafle S, Roche AM, Raymond HE, Leiby J, Wood C, Assenmacher CA, Merricks EP, Long CT, Kazazian HH, Nichols TC, Bushman FD, Sabatino DE. A long-term study of AAV gene therapy in dogs with hemophilia A identifies clonal expansions of transduced liver cells. Nat Biotechnol. 2020 Nov 16. doi: 10.1038/s41587-020-0741-7.
    4. Kang HR, Gjorgjieva M, Smith SN, Brooks ED, Chen Z, Burgess SM, Chandler RJ, Waskowicz LR, Grady KM, Li S, Mithieux G, Venditti CP, Rajas F, Koeberl DD. Pathogenesis of Hepatic Tumors following Gene Therapy in Murine and Canine Models of Glycogen Storage Disease. Mol Ther Methods Clin Dev. 2019 Nov 11;15:383-391. doi: 10.1016/j.omtm.2019.10.016.