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Alnylam suspend l’administration du fitusiran en raison d’un événement thrombotique survenu au cours de l’étude de prolongation de phase 2 en ouvert

La FMH a été peinée d’apprendre le décès d’un patient hémophile A participant à la phase 2 de l’essai clinique portant sur le fitusiran développé par Alnylam. Au nom de l’ensemble de la communauté concernée par les troubles de la coagulation, nous tenons à présenter toutes nos condoléances à la famille de ce patient.

Le communiqué de presse indique :

7 septembre 2017

Alnylam  communique les informations les plus récentes sur ses programmes dARNi thérapeutiques expérimentaux fitusiran et givosiran

– La société a suspendu l’administration du fitusiran en raison d’un événement thrombotique et espère reprendre celle-ci dès que possible après accord des autorités réglementaires internationales –

– La société est parvenue à un accord avec la FDA sur la conception du programme de phase 3 du givosiran, notamment en ce qui concerne l’analyse intermédiaire basée sur la réduction de l’acide aminolévulinique (ALA) urinaire comme critère de jugement de substitution permettant de prédire avec une probabilité raisonnable un bénéfice clinique –

– Le nouveau plan de phase 3 du givosiran permet d’envisager le dépôt d’un dossier d’enregistrement des résultats de l’analyse intermédiaire aux environs ou à la fin de l’année 2018 –

– La société organise aujourd’hui une conférence téléphonique à 8 h 00 (heure de l’Est), ainsi qu’un séminaire Web table ronde déjà programmé sur l’ARNi givosiran à 10 h 30 (heure de l’Est) –

CAMBRIDGE, Mass.– (BUSINESS WIRE) – Alnylam Pharmaceuticals, Inc. (NASDAQ: ALNY), la société leader dans le domaine des ARNi thérapeutiques, a annoncé ce jour une mise à jour sur les programmes d’ARNi thérapeutiques expérimentaux fitusiran et givosiran de la société. En ce qui concerne le fitusiran, un ARNi thérapeutique en cours de développement pour le traitement de l’hémophilie A et B avec ou sans inhibiteurs, Alnylam rapporte un événement thrombotique fatal chez un patient atteint d’hémophilie A sans inhibiteurs au cours d’une étude d’extension ouverte de phase 2 (OLE) du fitusiran. Par conséquent, la société a suspendu l’administration du fitusiran dans toutes les études en cours dans l’attente d’un examen supplémentaire de l’événement lié à la sécurité et du développement d’une stratégie de réduction des risques. Sur la base de l’examen global du profil bénéfice-risque du fitusiran, Alnylam se fixe pour objectif de reprendre l’administration dès que possible après accord des autorités réglementaires internationales et après mise en place d’amendements appropriés au protocole visant à améliorer la surveillance de la sécurité du patient. En ce qui concerne le givosiran, un ARNi thérapeutique en cours de développement pour le traitement des porphyries hépatiques aiguës (AHP), Alnylam est parvenue à un accord avec la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis sur la conception d’une étude de phase 3 comportant une analyse intermédiaire basée sur la réduction d’un biomarqueur urinaire, l’acide aminolévulinique (ALA), comme critère de jugement de substitution permettant de prédire avec une probabilité raisonnable un bénéfice clinique. Sur la base de la nouvelle conception de la phase 3 du givosiran, dans le cadre de l’examen en attente par la FDA du programme au moment de l’analyse intermédiaire et en supposant ses résultats positifs, la société envisage le dépôt d’un dossier d’enregistrement aux environs ou à la fin de l’année 2018.

Mise à jour du programme fitusiran

« Nous sommes profondément attristés d’apprendre le décès de ce patient et toute notre sympathie va à sa famille » a déclaré Akshay Vaishnaw, M.D., Ph.D, vice-président exécutif R&D d’Alnylam. « Nous pensons que le fitusiran est une option thérapeutique potentielle très prometteuse pour les patients hémophiles et nous restons totalement engagés dans la poursuite de son développement. Après des investigations supplémentaires sur cet événement lié à la sécurité, la mise en œuvre d’une stratégie de réduction des risques et en accord avec les autorités réglementaires internationales, nous espérons reprendre l’administration du fitusiran dans le cadre de nos études cliniques dès que possible, peut-être dès la fin de 2017, avec pour objectif de mettre ce médicament expérimental innovant à la disposition des patients hémophiles qui en ont besoin ».

Les études cliniques du fitusiran comportent l’étude de phase 2 OLE en cours, chez des patients hémophiles A et B avec et sans inhibiteurs et le programme ATLAS de phase 3, qui a récemment été lancé, mais pour lequel l’administration aux patients n’a pas encore commencé. Alnylam a récemment été informé d’un événement indésirable grave (EIG) fatal survenu chez un patient hémophile A qui recevait du fitusiran dans le cadre de l’étude de phase 2 OLE. Environ neuf jours avant son admission à l’hôpital, il a développé une douleur à la hanche droite induite par l’exercice qui a été traitée par un total de trois doses de concentré de facteur VIII (31-46 UI/kg) administrées lors de trois jours distincts. Quatre jours avant son admission, lorsque le patient a reçu sa troisième dose de facteur VIII, il a développé une céphalée sévère. Alors qu’une méningite virale avait été initialement suspectée, un diagnostic d’hémorragie sous-arachnoïdienne a été posé sur la base de l’imagerie TDM et le patient a été traité par du concentré de facteur VIII administré deux à trois fois par jour. Au cours des 14 jours d’hospitalisation, son état s’est aggravé malgré l’administration de facteur VIII et le patient est décédé d’un œdème cérébral ultérieur. Le diagnostic initial d’hémorragie sous-arachnoïdienne a été rapporté par l’investigateur comme étant non lié au fitusiran. Pour mieux comprendre ce qui s’était produit, la société a entamé des investigations supplémentaires sur cet EIG, notamment un examen des images TDM du patient par trois neuroradiologues indépendants qui ont tous confirmé, le 1er septembre 2017, que l’événement déclencheur était une thrombose du sinus veineux cérébral et non une hémorragie sous-arachnoïdienne. En raison de cette nouvelle information, Alnylam a suspendu l’administration du fitusiran dans le cadre des études cliniques afin d’étudier plus en détail cet événement de sécurité, désormais considéré comme potentiellement lié, et d’élaborer un plan de réduction des risques. La société a aussi informé tous les investigateurs de l’étude ainsi que les autorités réglementaires internationales.

Sur la base de la mise à jour actuelle du programme, Alnylam va reporter à une date ultérieure le séminaire Web table ronde sur son ARNi, le fitusiran, précédemment programmé pour le 12 septembre.

Mise à jour du programme givosiran

« Nous pensons que le givosiran a montré des résultats très prometteurs en tant qu’approche innovante permettant la prévention potentielle des crises invalidantes et douloureuses chez les patients atteints de porphyrie hépatique aiguë, une famille de maladies orphelines très rares, causes d’un fardeau symptomatique très lourd et de besoins non satisfaits. Sur la base des résultats de notre étude clinique en cours, nous nous félicitons du soutien des autorités réglementaires internationales qui partagent notre engagement dans l’évaluation et l’établissement, aussi rapidement que possible, de l’efficacité et de l’innocuité du givosiran comme option thérapeutique » a déclaré Jeff Miller, directeur général du programme givosiran. « Nous sommes désormais parvenus à un accord avec la FDA sur un programme de phase 3 qui comporte une analyse intermédiaire basée sur la réduction des niveaux urinaires d’ALA, un biomarqueur que la FDA considère comme pouvant raisonnablement permettre de prédire un bénéfice clinique. Sur la base de cette nouvelle conception, Alnylam espère désormais, après examen en attente du programme par la FDA au moment de l’analyse intermédiaire et en supposant des résultats positifs, être en position de déposer un dossier d’enregistrement aux environs ou à la fin de l’année 2018, ce qui traduit une accélération considérable de nos efforts visant à mettre ce médicament expérimental à la disposition des patients. »

Dans les résultats intermédiaires de l’étude de phase 1 présentés lors de l’International Congress on Porphyrins and Porphyrias (ICPP) 2017, issus d’une étude randomisée, en double insu, contrôlée par placebo, chez des patients atteints de porphyrie intermittente aiguë (AIP), le givosiran a démontré une réduction moyenne supérieure à 80 pour cent de l’ALA urinaire et une diminution moyenne supérieure à 70 pour cent par rapport au placebo dans le nombre estimé annualisé de crises de porphyrie nécessitant un traitement dans un établissement de santé ou l’administration intraveineuse d’hémine. À l’exclusion des crises de porphyrie, trois patients ont présenté des EIG, notamment un épisode fatal précédemment rapporté de pancréatite hémorragique. Aucun de ces EIG n’a été évalué comme étant lié au médicament de l’étude. Sur la base de ces résultats, le givosiran a reçu la désignation « PRIME » de la part de l’Agence européenne des médicaments (EMA) et la désignation « Breakthrough Therapy » de la part de la FDA. La société est parvenue à un accord avec la FDA sur la conception d’une étude de phase 3, randomisée, en double insu, contrôlée par placebo, qui comporte une analyse intermédiaire avec la réduction des niveaux urinaires d’ALA après trois mois de traitement comme biomarqueur pouvant raisonnablement permettre de prédire un bénéfice clinique ; des discussions avec d’autres autorités réglementaires internationales sont en cours. Alnylam espère lancer une étude de phase 3 du givosiran à la fin de 2017, les données de l’analyse intermédiaire étant disponibles à la mi-2018.

Comme prévu précédemment, Alnylam discutera du programme givosiran, notamment de la conception de l’étude de phase 3 et de l’analyse intermédiaire, lors d’une table ronde sur les ARNi, aujourd’hui à 10 h 30 (heure de l’Est des

États-Unis). Cet événement sera diffusé en direct sur Internet sur la page Investisseurs du site Web d’Alnylam, www.alnylam.com, et une rediffusion sera mise en ligne trois heures environ après l’événement.

Détails de la conférence téléphonique

La direction discutera de ces mises à jour via une conférence téléphonique, aujourd’hui, jeudi 7 septembre à 8 h 00 (heure de l’Est). Un diaporama sera également disponible sur la page Investisseurs du site Web de la société,  www.alnylam.com, pour accompagner la conférence téléphonique. Pour accéder à la conférence téléphonique, veuillez appeler le 877-312-7507 (depuis les États-Unis) ou le +1-631-813-4828 (appel international) cinq minutes avant l’heure de début et rappeler l’identifiant de la conférence : 81805520. Une rediffusion de la conférence téléphonique sera disponible à partir de 11 h 00 (heure de l’Est) le 7 septembre 2017. Pour accéder à la rediffusion, veuillez appeler le 855-859-2056 (depuis les États-Unis) ou le

+1-404-537-3406 (appel international) et rappeler l’identifiant de la conférence : 81805520.

À propos  du fitusiran

Le fitusiran est un ARNi thérapeutique expérimental, administré par voie sous-cutanée une fois par mois, qui cible l’antithrombine (AT) pour le traitement de l’hémophilie A et B, avec et sans inhibiteurs. Le fitusiran pourrait également être utilisé pour des troubles hémorragiques rares. Le fitusiran est conçu pour réduire les niveaux d’AT dans le but de promouvoir une génération suffisante de thrombine permettant de restaurer l’hémostase et de prévenir les hémorragies. Le fitusiran emploie la technologie conjuguée ESC-GalNAc d’Alnylam, qui confère une puissance et une durabilité accrues à l’administration sous-cutanée. L’intérêt clinique de cette technologie fait l’objet de recherches.

L’innocuité et l’efficacité du fitusiran n’ont pas été évaluées par la FDA, l’EMA ou d’autres autorités sanitaires.

À propos  de l’hémophilie

L’hémophilie est une maladie hémorragique héréditaire caractérisée par une déficience sous-jacente de la capacité à générer les niveaux adéquats de thrombine nécessaires à une coagulation efficace. Elle se traduit, de ce fait, par des hémorragies récurrentes dans les articulations, les muscles et les principaux organes internes. Dans le monde, 200 000 personnes environ ont fait l’objet d’un diagnostic d’hémophilie A et B.

Le traitement standard des personnes hémophiles comporte, actuellement, le remplacement du facteur de coagulation déficient, soit à titre prophylactique, soit dans le cadre d’un traitement « à la demande », qui peut conduire à une restauration temporaire de la capacité de génération de la thrombine. Cependant, un tiers des patients atteints d’hémophilie A grave développe une complication très grave, la présence d’anticorps neutralisants dirigés contre leur facteur de remplacement.

Les individus porteurs de ces « inhibiteurs » deviennent réfractaires au traitement standard de remplacement du facteur déficient.

Les inhibiteurs peuvent aussi se développer chez les hémophiles de type B, bien qu’à un taux plus faible.

À propos  du givosiran

Alnylam développe le givosiran (appelé autrefois ALN-AS1), un ARNi thérapeutique expérimental, administré par voie sous- cutanée ciblant l’ALAS1 pour le traitement des AHP, notamment les AIP. L’AIP est la plus courante des porphyries, une maladie autosomique dominante très rare causée par des mutations de perte de fonction de la porphobilinogène désaminase (PBGD), une enzyme de la voie de la biosynthèse de l’hème, ce qui peut se traduire par une accumulation d’intermédiaires hémiques toxiques, notamment l’ALA et la PBG. Le givosiran est un ESC-GalNAc-siRNA conjugué ciblant l’ALAS1, une enzyme exprimée dans le foie, limitant la vitesse vers l’amont de la PBGD dans la voie de la biosynthèse de l’hème. L’inhibition de l’ALAS1 est connue pour réduire l’accumulation des intermédiaires hémiques qui provoquent les manifestations cliniques de l’AIP. Le givosiran a le potentiel pour constituer une nouvelle approche thérapeutique de la prévention des crises récurrentes. Le givosiran s’est vu décerner les désignations réglementaires suivantes : « PRIME » par l’Agence Européenne des médicaments (EMA), « Breakthrough Designation » par la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis et la désignation « médicament orphelin » par l’EMA et la FDA pour le traitement de l’AHP.

L’innocuité et l’efficacité du givosiran n’ont pas été évaluées par la FDA, l’EMA ou d’autres autorités sanitaires.

À propos  des porphyries hépatiques aiguës

Les porphyries constituent une famille de maladies métaboliques rares avec un caractère héréditaire surtout autosomique dominant principalement causées par une mutation génétique des huit enzymes responsables de la biosynthèse de l’hème. Les porphyries hépatiques aiguës (AHP) sont un sous-ensemble dans lequel la déficience enzymatique se produit dans le foie et qui inclut la porphyrie intermittente aiguë (AIP), la coproporphyrie héréditaire (HCP), la porphyrie variegata (VP) et la porphyrie par déficit en ALAD (ADP). L’exposition des patients AHP à certains médicaments, certaines modifications alimentaires ou hormonales, peut déclencher une forte induction de l’acide aminolévulinique synthétase 1 (ALAS1), une autre enzyme de la voie de la biosynthèse de l’hème, ce qui peut conduire à l’accumulation d’intermédiaires hémiques neurotoxiques qui précipitent les symptômes de la maladie. Les patients atteints d’AHP peuvent souffrir d’une série de symptômes qui, en fonction du type spécifique, se caractérisent par des crises aiguës et/ou récurrentes comportant une menace vitale, avec douleur abdominale sévère, neuropathie périphérique et autonome, manifestations neuropsychiatriques, lésions cutanées, et éventuellement paralysie et décès en l’absence de traitement ou en cas de retard dans le traitement. Il n’existe aucun traitement autorisé pour la prévention des crises. Le seul traitement autorisé en cas de crise aiguë est l’hémine injectable (Panhematin® ou Normosang®), une préparation d’hème dérivée du sang humain. L’hèmine nécessite une administration via une grosse veine ou une ligne intraveineuse centrale et elle est associée à de nombreuses complications parmi lesquelles des thrombophlébites ou des anomalies de la coagulation. L’administration chronique d’hémine peut se traduire par une insuffisance rénale, une surcharge martiale, des infections systémiques (en raison de la nécessité d’un accès veineux central) et, dans certains cas, des tachyphylaxies.

Alliance  Alnylam  – Sanofi Genzyme

En janvier 2014, Alnylam et Sanofi Genzyme, l’unité commerciale mondiale de Sanofi dans le domaine des soins spécialisés, ont formé une alliance pour accélérer la progression des ARNi thérapeutiques comme nouvelle classe potentielle de médicaments innovants destinés aux patients du monde entier atteints de maladies génétiques rares. Cette alliance permet à Sanofi Genzyme d’accroître le développement consacré aux maladies rares grâce à la nouvelle technologie d’Alnylam dans le domaine des ARNi et d’avoir accès au moteur de R&D d’Alnylam. Alnylam, de son côté, peut ainsi bénéficier des capacités mondiales ayant fait leur preuve de Sanofi Genzyme dans le domaine du développement avancé de médicaments et, au stade de la commercialisation, de l’accès accéléré au marché pour ces médicaments génétiques prometteurs.

En novembre 2016, Sanofi Genzyme a choisi de co-développer (par l’intermédiaire de Sanofi R&D) et de co-commercialiser le fitusiran aux États-Unis, au Canada et en Europe de l’Ouest, outre la commercialisation du fitusiran dans ses autres territoires dans le monde.

À propos  des ARNi

L’ARNi (ARN interférent) est une révolution dans le domaine de la biologie. Il s’agit d’une percée dans la compréhension de la synthèse des protéines dans les cellules et une approche totalement nouvelle de la découverte et du développement de médicaments. Sa découverte a été saluée comme une « percée scientifique majeure qui ne survient qu’une fois tous les dix ans ». Elle se situe aujourd’hui parmi les recherches les plus prometteuses et celles dont l’avancée est la plus rapide en biologie et au niveau de la découverte de médicaments, récompensées par le prix Nobel de physiologie ou médecine en L’ARNi est un processus naturel d’extinction de gènes qui se produit dans les organismes depuis les plantes jusqu’aux mammifères. Grâce à l’exploitation des processus biologiques naturels de l’ARNi qui se déroulent dans nos cellules, la création d’une nouvelle classe majeure de médicaments, appelés les ARNi thérapeutiques, se profile à l’horizon. Les petits ARNi interférents (pARNi), des molécules qui agissent comme médiateurs des ARNi et dont fait partie la plateforme des ARNi thérapeutiques d’Alnylam, ciblent la cause de maladies en éteignant puissamment les ARNm afin de prévenir la production des protéines responsables de la maladie.

À propos  de Alnylam  Pharmaceuticals

Alnylam (Nasdaq: ALNY) est le leader de la traduction des ARN interférents (ARNi) en une nouvelle classe de médicaments innovants ayant le potentiel de transformer les vies des patients qui ne disposent que d’options thérapeutiques limitées ou inadéquates. Basés sur les recherches couronnées par un prix Nobel, les ARNi thérapeutiques représentent une puissante approche, cliniquement validée, pour le traitement de nombreuses maladies invalidantes. Fondée en 2002, Alnylam offre une vision audacieuse de la transformation de possibilités scientifiques en réalité, grâce à une solide plateforme de découverte et un large portefeuille de médicaments expérimentaux, notamment trois produits candidats qui parviennent ou parviendront à leurs ultimes stades de développement en 2017. En ce qui concerne le futur, Alnylam poursuit la mise en œuvre de sa stratégie « Alnylam 2020 » visant à former une société biopharmaceutique multi-produits, à un stade commercial, bénéficiant d’une filière durable de médicaments à base d’ARNi. Pour des informations complémentaires sur nos collaborateurs, nos recherches scientifiques et notre portefeuille, veuillez visiter  www.alnylam.com et communiquer avec nous sur Twitter :

@Alnylam.

Déclarations prospectives d’Alnylam

Dans cette publication, diverses déclarations concernant les attentes, plans et perspectives futurs d’Alnylam, notamment mais sans s’y limiter, les opinions d’Alnylam en ce qui concerne les interactions prévues avec les autorités réglementaires et la reprise de l’administration dans le cadre de ses études cliniques du fitusiran, le potentiel du fitusiran dans le traitement des patients atteints d’hémophilie A et B, avec ou sans inhibiteurs, le potentiel du givosiran dans le traitement des porphyries hépatiques, les attentes concernant le lancement de l’étude clinique de phase 3 du givosiran et la possibilité d’une analyse intermédiaire d’une telle étude, la date de dépôt anticipé d’un dossier d’enregistrement pour le givosiran, et les attentes concernant son orientation « Alnylam 2020 » pour la progression et la commercialisation des ARNi thérapeutiques, constituent des déclarations prospectives aux fins des dispositions relatives aux clauses de sécurité « Safe Harbour » dans le cadre de la loi « Private Securities Litigation Reform Act » de 1995. Les résultats réels et plans à venir peuvent différer matériellement de ceux qui sont indiqués par ces déclarations prospectives par suite de divers risques importants, d’incertitudes et autres facteurs, notamment, sans s’y limiter, la capacité d’Alnylam à découvrir et développer de nouveaux candidats médicaments et de nouvelles approches de délivrance, à parvenir à faire la preuve de l’efficacité et de l’innocuité de ses produits candidats, des résultats pré-cliniques et cliniques pour ses produits candidats susceptibles de ne pas pouvoir être reproduits ou de ne pas continuer à se produire chez d’autres sujets ou lors d’autres études, ou autrement à prendre en charge le développement ultérieur de produits candidats pour une indication spécifique ou non, des actions ou avis des agences réglementaires, susceptibles d’affecter la conception, le lancement, le calendrier, la poursuite et/ou la progression des essais cliniques ou se traduire par le besoin d’études pré-cliniques et/ou cliniques supplémentaires, des retards, des interruptions ou des défaillances dans la fabrication et la fourniture de ses produits candidats, l’obtention, le maintien et la protection de la propriété intellectuelle, la capacité d’Alnylam à faire valoir ses droits de propriété intellectuelle à l’encontre de tiers et à défendre son portefeuille de brevets contre les revendications de tiers, l’obtention et le maintien des autorisations réglementaires, des prix et du remboursement des produits, des progrès dans l’établissement d’une structure commerciale dans et hors des États-Unis, de la concurrence d’autres utilisant une technologie similaire à celle d’Alnylam et d’autres développant des produits pour des utilisations similaires, la capacité d’Alnylam à gérer sa croissance et ses dépenses d’exploitation, à obtenir des financements supplémentaires pour soutenir ses activités commerciales et établir et maintenir des alliances commerciales stratégiques et de nouvelles initiatives commerciales, de la dépendance d’Alnylam vis-à-vis de tierces parties pour le développement, la fabrication et la distribution des produits, l’issue des litiges, le risque d’investigations gouvernementales et de charges inattendues, ainsi que les risques qui sont étudiés de manière plus approfondie dans les « Facteurs de risques » déposés avec le rapport trimestriel le plus récent d’Alnylam sur le Formulaire 10-Q déposé auprès de la Securities and Exchange Commission (SEC) et dans les autres dépôts réalisés par Alnylam auprès de la SEC. En outre, ces déclarations prospectives d’Alnylam représentent uniquement les opinions d’Alnylam à ce jour et ne représentent pas son point de vue à une date ultérieure quelconque. Alnylam s’exonère expressément de toute obligation, à l’exception de celles qui sont requises par la législation, de mise à jour d’une quelconque de ces déclarations prospectives.

Le fitusiran et le givosiran n’ont pas été autorisés par la Food and Drug Administration des États-Unis, l’Agence européenne des médicaments ou toute autre autorité réglementaire internationale et aucune conclusion ne peut ou ne doit être tirée en ce qui concerne l’innocuité et l’efficacité de ces thérapeutiques expérimentales.

Voir la version source sur businesswire.com: http://www.businesswire.com/news/home/20170907005750/en/

Alnylam  Pharmaceuticals, Inc.

Investisseurs et médias

Christine Regan Lindenboom, 617-682-4340 ou

Investisseurs

Josh Brodsky, 617-551-8276

Source : Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Informations fournies par Acquire Media