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DÉCLARATION DE LA FMH AU SUJET DES RÉSULTATS DE L’ÉTUDE SIPPET

Les résultats de SIPPET (étude des inhibiteurs chez les tout-petits exposés aux produits dérivés du plasma) ont été publiés le 26 mai 2016 dans le New England Journal of Medicine. Selon le document, le risque de formation d’un inhibiteur est sensiblement plus élevé chez les patients non préalablement traités (NPT) auxquels on administre des produits de facteur VIII recombinants plutôt que des concentrés de facteur VIII d’origine plasmatique contenant le facteur Von Willebrand.

La FMH a examiné les résultats de l’étude SIPPET et consulté des cliniciens, des organismes de réglementation, des conseils consultatifs médicaux et d’autres experts. La FMH a également demandé leurs commentaires à la US Food and Drug Administration (FDA) et à l’Agence européenne des médicaments (AEM). Ce qui suit est une description de l’étude SIPPET et une analyse de ses résultats.

L’étude SIPPET

L’étude était un essai ouvert multicentrique, prospectif et randomisé, réalisé dans 14 pays. On comparait les patients non préalablement traités (NPT) ayant reçu des produits de facteur VIII recombinants (rFVIII) fabriqués à partir de cellules de hamster à des patients ayant reçu des concentrés de facteur VIII d’origine plasmatique contenant le facteur von Willebrand (pdFVIII/VWF). D’après les résultats, le risque de formation d’un inhibiteur (anticorps neutralisant) était sensiblement plus élevé chez les sujets traités avec les rFVIII comparativement à ceux traités avec les pdFVIII/VWF.

L’incidence cumulative de tous les inhibiteurs était de 26,8 % (intervalle de confiance IC.95%= 18,4-35,2) avec pdFVIII/VWF, et de 44,5 % (IC.95%=34,7-54,3) avec rFVIII, soit un taux plus élevé de 87 %. L’incidence cumulative des inhibiteurs à titre élevé était de 18,6 % (IC. 95%=11,2-26,0) avec pdFVIII/VWF, et de 28,4 % (IC.95%=19,6-37,2) avec rFVIII, soit un taux plus élevé de 69 %. Ces données ont été obtenues chez 125 patients NPT ayant reçu des produits recombinants et 126 patients NPT ayant reçu des produits fabriqués à partir du plasma.

Huit produits ont été utilisés dans l’étude : les produits recombinants étaient Recombinate et Advate (fabriqués par Baxalta, qui fait désormais partie de Shire), Kogenate FS/Helixate NexGen (Bayer AG), et ReFacto AF (Pfizer), et  les produits dérivés du plasma étaient Alphanate et Fanhdi (Grifols), Emoclot (Kedrion Biopharma), et Factane (LFB).

 

Autres considérations

Comme pdFVIII/VWF est fabriqué à partir d’un pool de plasma humain, le risque de transmission d’agents infectieux comme les virus est possible. Des procédures rigoureuses conçues pour réduire le risque de transmission virale ont été mises en œuvre au cours de la fabrication de ces produits, qu’il s’agisse du dépistage des donneurs de plasma, ou de la collecte et de l’analyse du plasma, puisque le procédé de fabrication comportait des étapes d’élimination ou de réduction virale telles que le traitement par solvant-détergent ou le traitement thermique. Malgré ces mesures, il est toujours possible que ces produits transmettent des maladies, le risque d’agents infectieux ne pouvant donc être totalement éliminé. Le risque confirmé de formation d’inhibiteurs doit être pesé par rapport au risque théorique qu’un agent infectieux et pathogène soit transmis par pdFVIII.

 

Processus décisionnel

Sur la base des données actuellement disponibles, différents choix sont possibles selon l’état du patient et la disponibilité de certains produits thérapeutiques.

1. Dans de nombreux pays, un seul produit FVIII est disponible. Quel que soit le type de produit, il faut l’utiliser. L’absence de traitement comporte un risque beaucoup plus élevé de conséquences bien plus graves. N’importe quel produit FVIII comporte un risque de formation d’inhibiteurs, mais comme cela ne se produira jamais chez la plupart des patients, la décision de ne pas traiter n’est pas justifiée.

 2. Les produits thérapeutiques disponibles sont de deux « classes » dans l’étude SIPPET (pdFVIII/VWF ou rFVIII).

A) Dans le cas de sujets nouvellement diagnostiqués (NPT) atteints d’hémophile A grave n’ayant encore jamais reçu de traitement, il faut tenir compte des nouvelles données de l’étude SIPPET dans le choix des classes de produit à utiliser pour amorcer un traitement. Les choix thérapeutiques sont les suivant :

– amorcer le traitement avec un produit pdFVIII/VWF ou

– amorcer le traitement avec un produit rFVIII.

B) Pour les sujets ayant entre plus de 0 et moins de 50 jours d’exposition au rFVIII, on devrait envisager la poursuite du traitement avec leur produit de FVIII recombinant actuel, dans la mesure où les écarts entre l’étude SIPPET et de nombreuses autres études peuvent ne pas justifier de modifier le traitement des patients ayant déjà amorcé un schéma thérapeutique.

C) Pour les sujets ayant plus de 50 jours d’exposition à n’importe quel produit de FVIII (c’est-à-dire des patients préalablement traités ou PPT), il conviendrait de poursuivre le traitement en cours, dans la mesure ou plusieurs études cliniques ont montré que le risque de formation d’inhibiteurs est très faible.

3. Les produits FVIII d’origine plasmatique de haute pureté ne contenant pas le VWF, les produits rFVIII plus récents et les produits rFVIII à action prolongée n’ont pas été utilisés dans l’étude SIPPET, de sorte qu’aucune conclusion ne peut être tirée quant aux risques qui leur sont associés.

 

Finalement, le risque de développement d’inhibiteurs chez les patients NPT, quelle que soit la classe de produits thérapeutiques, est aujourd’hui la plus grande préoccupation parmi les patients et les médecins traitants. Tous les efforts déployés par les gouvernements, les centres de traitement de l’hémophilie, les défenseurs des droits des patients et l’industrie devraient cibler la réduction du risque de formation d’inhibiteurs. Un registre international permettant un suivi des inhibiteurs chez les patients NPT est indispensable pour atteindre ce but.

La FMH continuera de surveiller l’évolution de la situation et poursuivra son propre examen. Nous rendrons compte de tout progrès de la réflexion sur l’étude SIPPET et de façon générale, sur le risque lié aux inhibiteurs.

 

L’article peut être consulté à la page http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1516437?query=featured_home