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Introduction aux inhibiteurs : une nouvelle édition mise à jour

Les inhibiteurs constituent une complication majeure dans le traitement de l’hémophilie. Ils surviennent au début de l’exposition des personnes atteintes d’hémophilie aux concentrés de facteur de coagulation. En effet, certains patients développent une réaction immunitaire aux concentrés de facteurs. En effet, leur système immunitaire estime que la protéine est un corps étranger et sécrète un anticorps qui rend le traitement ou la prévention des saignements inefficace. La Fédération mondiale de l’hémophilie (FMH) a le plaisir d’annoncer la parution de la 5e édition de Inhibitors in Hemophilia: A Primer, la toute dernière ressource actualisée dans la série Treatment of Hemophilia (TOH). Deux hématologues spécialisés, Jenny Goudemand et Manuel Carcao, nous expliquent le mécanisme et les raisons de la survenue d’inhibiteurs, les différentes façons de les prendre en charge et les avancées thérapeutiques possibles dans le domaine.

Le traitement des inhibiteurs est, à l’heure actuelle, l’une des principales difficultés de la prise en charge de l’hémophilie. Inhibitors in Hemophilia: A Primer (5e édition) présente les fondamentaux pour tous ceux concernés par la question des inhibiteurs chez les personnes atteintes d’hémophilie. Le document explique la réponse immunitaire de l’organisme aux concentrés de facteur VIII (FVIII) et de facteur IX (FIX) et souligne le fait que les inhibiteurs surviennent plus couramment chez les personnes atteintes d’hémophilie A que chez celles atteintes d’hémophilie B. Les deux auteurs décrivent aussi la façon dont les inhibiteurs sont dépistés et dosés et les facteurs de risque. Pour finir, l’article aborde également les principes fondamentaux de la prise en charge et des traitements actuellement disponibles en la matière :

  • Agents de contournement pour le traitement ou la prévention des accidents hémorragiques
  • Induction de tolérance immune (ITI) pour éradiquer les inhibiteurs persistants
  • Traitements sans facteur de substitution et autres agents de rééquilibrage (à différents stades de développement)

Les inhibiteurs apparaissent plus souvent chez des personnes atteintes d’hémophilie A sévère (entre 25 et 40 % de risques d’en développer au cours de son existence) que chez celles atteintes d’hémophilie B (entre 1 à 5 %). Le document approfondit la question des facteurs génétiques et environnementaux qui influencent la formation d’inhibiteurs. Certains facteurs génétiques sont bien connus : mutation génétique, antécédents familiaux et origine ethnique. S’agissant des facteurs environnementaux, ils sont aussi bien liés aux traitements mis en place (par ex., doses administrées, fréquence d’exposition) qu’à la réponse du système immunitaire (par ex., signaux d’alerte d’inflammation/d’infection lancés par le système immunitaire. Force est de constater que, malgré un profil génétique et environnemental similaire, certains patients ont plus de risques de développer des inhibiteurs que d’autres. Reste à comprendre le mécanisme sous-jacent à une telle inégalité dans la survenue desdits inhibiteurs.

Le document se concentre ensuite sur les stratégies actuellement mises en œuvre pour la prise en charge des inhibiteurs. Des agents de contournement sont ainsi utilisés pour traiter ou prévenir tout saignement chez les patients ayant développé des inhibiteurs. Il existe deux types d’agents de contournement : un concentré de complexe de prothrombine activé dérivé du plasma (aPCC) et un FVIIa recombinant activé (rFVIIa)). Ces deux médicaments fonctionnent dans 90 % de cas de saignement musculo‑squelettique et peuvent être utilisés pour une prophylaxie en préparation d’une intervention chirurgicale, quelle que soit son importance. Les données accumulées laissent penser que de tels produits seraient également efficaces pour une prophylaxie traditionnelle. Toutefois, chez les patients sans inhibiteurs, les agents de contournement sont bien moins efficaces dans le traitement et la prévention des accidents hémorragiques que les concentrés de facteur conventionnels. En outre, les agents de contournement sont moins pratiques à utiliser, du fait de leur demi‑vie restreinte, de la nécessité de s’injecter de façon plus fréquente (notamment s’agissant du rFVIIa) et du temps d’injection plus important (aPCC).

L’induction de tolérance immune est le seul traitement susceptible d’éradiquer les inhibiteurs anti‑FVIII ou FIX persistants. Ce traitement consiste à injecter fréquemment (chaque jour ou plusieurs fois par semaine) des doses variables de FVIII ou FIX, sur plusieurs mois ou plusieurs années afin que l’organisme soit exposé auxdits facteurs et que le système immunitaire accepte les concentrés de facteur sans produire d’anticorps. Le document souligne que cette option thérapeutique est chronophage et onéreuse, mais qu’elle est efficace dans 60 à 80 % des cas. Il s’agit donc du traitement recommandé pour prendre en charge les personnes atteintes d’hémophilie sévère avec inhibiteurs persistants. Une fois l’ITI réussie, il est alors possible de traiter le patient avec des facteurs, notamment par la mise en place d’une prophylaxie. La qualité de vie du patient augmente et, malgré un coût à court terme très onéreux, les soins sont réduits dans les années suivantes. Malheureusement, dans les pays où les ressources sont extrêmement limitées, le coût qu’implique l’ITI et l’approvisionnement parfois limité à de grands volumes de concentrés de facteur ne permettent pas toujours de mettre en œuvre un tel traitement.

S’agissant des patients avec inhibiteurs, des avancées significatives ont été enregistrées dans le domaine des traitements sans facteurs de substitution. À l’automne 2017, la Food and Drug Administration (FDA) américaine a octroyé une autorisation de mise sur le marché de l’emicizumab pour le traitement des personnes atteintes d’hémophilie A avec inhibiteurs. D’autres organismes ont depuis lors accordé une autorisation de mise sur le marché pour cette molécule. Un an plus tard, la FDA a octroyé une autorisation pour les patients sans inhibiteurs. L’emicizumab imite l’action du FVIII dans la cascade de la coagulation et permet la formation du caillot. Administrée par voie sous-cutanée une fois par semaine, cette molécule a permis de réduire de 87 % le taux de saignement par rapport aux traitements à la demande par agents de contournement. Le document souligne le fait que, jusqu’à présent, les patients ayant développé des inhibiteurs souffraient d’un plus grand nombre d’accidents hémorragiques, notamment de saignements engageant le diagnostic vital et entraînant une plus forte incapacité, que les personnes atteintes d’hémophilie mais n’ayant pas développé d’inhibiteurs. Grâce à l’emicizumab, et à d’autres traitements du même ordre, cela ne devrait plus être le cas à l’avenir.

Comme leur nom l’indique, certains agents de rééquilibrage permettent, en réduisant le volume d’éléments anticoagulants dans la circulation sanguine (à savoir l’inhibiteur de la voie du facteur tissulaire, l’antithrombine), de restaurer un équilibre entre saignement et coagulation. De telles approches sont encore en phase de développement. Le document appelle à la prudence s’agissant des nouvelles thérapies utilisant de nouveaux agents ou des traitements sans facteur de substitution, dans la mesure où tous les risques ne sont pas encore connus.

Le document tente de dresser un portrait de ce que réserve l’avenir. Le paysage devrait évoluer de façon significative, notamment avec le développement des médicaments à demi‑vie prolongée, qui pourraient fortement alléger le fardeau des soins pour les patients avec inhibiteurs. Il est donc indispensable de continuer à informer sur les toutes dernières avancées scientifiques dans le domaine et sur les lignes directrices relatives à la prise en charge des patients hémophiles avec inhibiteurs. Rendez-vous sur la Plateforme d’apprentissage en ligne de la FMH pour accéder à un large éventail de ressources pédagogiques sur les inhibiteurs, aux présentations en ligne faites par des experts lors des différents Congrès mondiaux, ainsi qu’à un jeu de cartes destiné aux enfants.

La 5e édition de Inhibitors in Hemophilia: A Primer est dès à présent disponible en accès libre, en anglais, sur la Plateforme d’apprentissage en ligne de la FMH.