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La surveillance internationale, la clé pour comprendre les inhibiteurs

Les inhibiteurs sont des anticorps que le système immunitaire produit en réaction à l’injection du facteur VIII ou du facteur IX et sont la cause de l’inefficacité du traitement. Au cours d’une séance sur les inhibiteurs organisée à l’occasion du Forum mondial 2015 de la FMH, le Dr Mike Soucie, des Centres pour le contrôle et la prévention des maladies (Centers For Disease Control And Prevention ou CDC) des États-Unis, a indiqué que les inhibiteurs constituent aujourd’hui la principale complication liée au traitement que rencontrent les personnes atteintes d’hémophilie, et sont associés à l’augmentation de la morbidité et de la mortalité et à une hausse considérable des dépenses.

Pour les cliniciens et les chercheurs, la cause du développement des inhibiteurs est multifactorielle. Pour étudier comment se développent les inhibiteurs dans le cadre d’une maladie rare, la collaboration de tous les intervenants internationaux s’impose. À la suite des ateliers sur les inhibiteurs organisés par la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis et l’Agence européenne des médicaments (EMA) en 2003 et en 2005, les organismes de réglementation ont indiqué que les essais cliniques étaient inadéquats pour évaluer le risque et ont recommandé une surveillance à long terme au moyen de registres.

Surveillance des inhibiteurs aux États-Unis

En 2006, l’étude de recherche sur les inhibiteurs de l’hémophilie (Hemophilia Inhibitor Research Study ou HIRS) a été entreprise en tant que projet pilote relatif à la surveillance prospective des inhibiteurs aux États-Unis. Les principales conclusions de l’étude HIRS révélées en 2012 ont confirmé que tous les patients hémophiles sont exposés au risque ; les patients atteints d’hémophilie A présentent le risque le plus élevé, le taux d’incidence étant de 25 à 30 % au cours des 50 premiers jours d’exposition. Les inhibiteurs se développent également chez les patients atteints d’hémophilie légère, les patients présentant un faible risque de mutation et les patients exposés à plus de 150 jours de traitement, même si le risque est très rare. La surveillance nationale des inhibiteurs nécessite la mise en place d’un protocole normalisé qui précise quels sont les patients à tester, les intervalles des tests, ainsi que les tests centralisés », souligne le Dr Soucie.

Atelier sur l’immunogénicité de la FDA

Selon le Dr Glenn Pierce, membre médical du comité de direction de la FMH, les inhibiteurs posent de nombreux défis pour les différents intervenants. Pour les patients, les soignants et le système de santé, les inhibiteurs entraînent des coûts économiques ainsi que des coûts humains en termes de morbidité et de situations potentiellement dangereuses causant la mort. Pour l’industrie, le développement des inhibiteurs au cours de la production des nouveaux médicaments présente des risques supplémentaires liés aux coûts de développement des médicaments. En raison de l’absence d’outils prévisibles, les anticorps ne sont détectés que dans les essais tardifs de phase 3, soit après l’accumulation d’importantes dépenses. Pour les organismes de réglementation, les produits innovants de bioingénierie deviennent la norme, mais les conséquences immunitaires des néo-épitopes sont difficiles à évaluer et nécessitent une vaste population de patients.

Le Dr Pierce a présenté un rapport sommaire sur l’atelier public que la FDA a tenu en septembre 2015 consacré aux nouvelles méthodes de prévision de l’immunogénicité des protéines de coagulation thérapeutiques. L’atelier portait sur les déterminants génétiques de l’immunogénicité et mettait en avant l’importance de disposer d’échantillons cliniques bien caractérisés. Cet atelier analysait également les ressources à disposition, comme les registres et les bases de données relatifs à l’hémophilie, les initiatives de génotypage et les échantillons biologiques et soulignait l’importance de l’intégration des données afin d’obtenir de meilleurs résultats pour les patients.

Selon le Dr Pierce, les protéines de coagulation issues du pipeline de développement des médicaments suscitent de nouvelles craintes et des risques plus importants ont été détectés chez des sous-groupes de patients. « Presque tous les médicaments biotechnologiques provoquent une réponse immunitaire chez certains patients, même s’il ne s’agit généralement que d’une infime fraction. Toutefois, ces réactions sont d’autant plus inquiétantes que le nombre de protéines médicaments augmente. »

Atelier de l’EMA sur les registres de l’hémophilie

Le défi principal que posent les registres de l’hémophilie est l’absence de structure globale sur la gestion, la conception et l’hébergement des données collectées, selon le Dr  Anneliese Hilger de l’institut allemand Paul-Ehrlich et de l’EMA. Elle a présenté une synthèse de l’atelier de l’EMA sur les registres de l’hémophilie qui s’est tenu à Londres en juillet 2015.

L’atelier répondait à un certain nombre de questions cruciales, notamment celle de savoir si le nombre actuel de registres relatifs à l’hémophilie améliorait la sécurité des patients et débouchait sur des recherches de meilleure qualité dans le domaine de l’hémophilie. Les participants aux ateliers se sont accordés sur un certain nombre d’éléments importants à mettre en place pour améliorer la collecte des données relatives à l’hémophilie. Dans l’idéal, chaque patient doit figurer dans un registre de pathologies et les patients participant à des essais cliniques doivent demeurer dans les registres. Les identificateurs de patients doivent éviter tout chevauchement entre les registres et réduire le double emploi. La collaboration de tous les intervenants s’impose, et il faut un accord entre les organismes de réglementation et d’autres intervenants sur un protocole ou un ensemble de données minimal. Par ailleurs, il est important d’associer les initiatives des autres registres relatifs aux maladies rares car les problématiques seront communes. Enfin, il faut harmoniser les registres nationaux, promouvoir et soutenir un plus grand nombre de registres nationaux ainsi que l’assurance de la qualité.