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Thérapie génique dans l’hémophilie

Lorsque je me suis tournée vers l’hémophile au début des années 90, on me demandait pourquoi j’avais choisi cette spécialité. À cette époque, bon nombre de pays développés disposaient d’une quantité suffisante de facteurs de coagulation et il semblait qu’il ne fallait que quelques années avant que la thérapie génique ne devienne une réalité. Ces dernières années, cette avancée semble désormais à notre portée.

En novembre 2014, la publication par la revue médicale New England Journal of Medicine (NEJM) de l’article intitulé « Long-term safety and efficacy of factor IX gene therapy in hemophilia B », rédigé par le Dr Amit Nathwani et coll. a marqué une étape importante en matière de thérapie génique et d’essais cliniques pour les personnes atteintes de l’hémophilie B.

Les vastes travaux de recherche sur la thérapie génique et l’intérêt dans ce domaine ont commencé avec le clonage des gènes de facteurs au début des années 1980. L’hémophilie était un modèle très intéressant pour la thérapie génique étant donné qu’une légère hausse du taux de facteur suffirait à réduire considérablement la fréquence des saignements et à prévenir l’arthropathie. Grâce à ce type de traitement, les patients atteints d’hémophilie sévère pourraient atteindre les niveaux de coagulation de l’hémophilie modérée, entraînant ainsi une réduction accrue de leurs saignements. Le principe clinique consistant à transformer l’hémophilie sévère en hémophilie modérée sert également de base à l’utilisation de la prophylaxie chez les patients atteints d’hémophilie sévère. Toutefois, comme la prophylaxie n’est pas à la portée de nombreux patients en raison des coûts élevés du traitement et des injections à vie, la thérapie génique est une option privilégiée.

La théorie et la pratique ne seront plus indissociables

Pourquoi a-t-il fallu attendre aussi longtemps avant que la thérapie génique ne devienne disponible ? La réalité est qu’il a fallu de nombreuses années avant qu’il ne soit possible de produire des vecteurs recombinants sûrs des virus associés à l’adénovirus (VAA) qui réduiraient également le risque de provoquer un cancer par l’injection des vecteurs viraux. Dans les années 1990, un événement dramatique s’est produit : après avoir administré la thérapie génique à un enfant présentant une immunodéficience primaire, ce dernier a eu une leucémie. À cause de cet événement, les autorités de réglementation ont élaboré des recommandations en matière de production des vecteurs recombinants sûrs des VAA et tous les essais cliniques relatifs à la thérapie génique ont été interrompus à cette époque.

Il a fallu de nombreuses années pour mettre en œuvre le processus visant à produire des vecteurs plus sûrs et plus fiables. Qui plus est, les craintes que la thérapie génique puisse induire une immunogénicité ont fait retomber l’enthousiasme du départ. La perception que la thérapie génique comporte de nombreux risques imprévisibles est toujours dans l’esprit de nombreux patients et médecins aujourd’hui.

Il est donc encourageant de constater qu’un article portant sur les conclusions en matière de sécurité à long terme soit publié dans le NEJM, en présentant les résultats de 10 patients atteints d’hémophilie B sévère ayant reçu la thérapie génétique.

Les six premiers patients ont pris part aux essais cliniques entre 2010 et 2011 et ont reçu une faible dose de vecteur. Dès que la faible dose a été bien tolérée, quatre autres patients ont été recrutés en 2012 et ont reçu une dose plus importante afin d’accroître l’effet global du taux du facteur IX. En tout, dix patients ont expérimenté l’effet de l’injection de vecteur qui était régulier lorsqu’il a été mesuré en analysant leur taux de facteur IX. De même, les anticorps contre le facteur IX et la fonction rénale ont fait l’objet de tests réguliers. Étant donné qu’il s’agissait du premier essai de thérapie génique chez des patients atteints d’hémophilie, la sécurité a été une vive préoccupation. Tous les patients participant étaient séronégatifs mais sept d’entre eux ont été testés positifs à l’hépatite C. L’injection de vecteurs a été bien tolérée sans signes de fièvre, de symptômes ou d’autres plaintes générales. Après une période de suivi moyenne de plus de trois ans, l’activité du facteur IX mesurée chez les patients correspondait à la quantité de vecteurs initialement injectés. Le taux du facteur IX a été plus stable chez les patients qui avaient reçu une dose plus élevée que chez ceux qui avaient reçu une dose plus faible.

Quelles ont été les retombées sur le traitement régulier de ces patients ?

Chez quatre des sept patients, la prophylaxie a pu être interrompue et ces patients n’ont pas constaté de saignements spontanés. Chez tous les patients, on a observé une forte diminution des injections supplémentaires du facteur IX ainsi qu’une baisse de leur consommation annuelle en UI/kg, passant d’une dose moyenne de 2613 UI à 206 UI/kg par an après le début de la thérapie génique. En somme, on a réduit globalement leur consommation en taux de facteurs de 90 %.

Effets INDÉSIRABLES

La hausse des taux d’enzymes hépatiques (taux ALT) a été l’effet indésirable que les patients ont le plus signalé au cours des sept à dix semaines suivant l’injection du vecteur à dose élevée. Cet effet néfaste a été traité à base de stéroïdes mais on a constaté que la hausse des taux ALT provoquait la baisse de l’activité du facteur IX. Avec les stéroïdes, les taux accrus des enzymes hépatiques se sont normalisés après cinq jours. Aucun anticorps neutralisant le facteur IX ne s’est développé mais nous avons détecté une augmentation générale des anticorps contre le vecteur VAA.

Que nous réserve la thérapie génique dans les années à venir ?

À l’heure actuelle, plusieurs essais sont en cours sur les patients atteints de l’hémophilie B. Toutefois, compte tenu de la lenteur du recrutement des patients à ces essais, le nombre de patients qui ne développent pas d’anticorps contre les vecteurs VAA est restreint. Par ailleurs, on craint que le nombre de patients disposés à participer aux essais soit limité.

Nous avons parcouru un long chemin et les progrès réalisés dans ce domaine de recherche sont évidents, comme en témoigne l’article du NEJM. Nous continuons d’attendre le jour où toutes les personnes atteintes de troubles de coagulation pourront bénéficier de la disponibilité de ce traitement qui leur changera la vie.