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Un nouvel aspect prometteur concernant le système de coagulation

Tous les facteurs intervenant dans le système de coagulation sont-ils vraiment connus? La thrombine est l’enzyme principal du système qui contrôle la formation du caillot. Une quantité trop importante ou trop faible de thrombine peut provoquer soit une thrombose soit une hémorragie.

Lors de la séance plénière médicale intitulée « Rethinking Events in the Hemostatic Process: Role of factor V and TFPI » (Repenser les événements du processus hémostatique : Rôle du facteur V et de l’inhibiteur de la voie du facteur tissulaire (TFPI)), qui a eu lieu durant le Congrès mondial 2016 de la FMH, Rodney Camire, de l’hôpital pour enfants de Philadelphie, aux États-Unis, a expliqué que les inhibiteurs qui agissent sur le facteur Xa généré par les voies de coagulation intrinsèque et sur la prothrombinase elle-même ont tous un impact sur la régulation de la thrombine. « En modérant les inhibiteurs, vous pouvez contrôler la thrombine », a-t-il déclaré.

Partageant son expertise avec des centaines de participants, Rodney Camire a expliqué : « Le FV est très similaire au FVIII par certains aspects et doit être traité sur des sites spécifiques ». Il a poursuivi en indiquant que FV est cependant un procofacteur nécessitant une activation protéolytique, y compris le retrait du domaine B. Il a fait remarquer qu’une étape importante de la génération de la thrombine est l’activation de FV vers FVa. On croit généralement qu’un des rôles de ce domaine B est de bloquer l’activité du procofacteur FV.

M. Camire et son équipe de recherche ont étudié la façon dont les deux régions du domaine B, la région de base (BR) et la région acide (AR2) contribuent à maintenir la molécule dans cet état inactif. Ils ont toutefois découvert qu’il existe un segment discret du domaine B qui a une fonction auto-inhibitrice essentielle, soit de maintenir FV comme procofacteur. « La distribution dans cette région est la force motrice qui permettra peut-être de dévoiler un site de liaison de haute affinité pour FXa », a-t-il expliqué. M. Camire a déclaré que certains serpents australiens possèdent une forme unique de FV dans leur venin, lequel n’a pas ces séquences inhibitrices, ce qui crée un cofacteur procoagulant actif.

L’inhibiteur de la voie du facteur tissulaire (TFPI) existe normalement sous forme de deux variantes dans le sang. TFPIα et TFPIβ. Le TFPI se lie au FV dans le plasma, mais ne présente aucune affinité pour FVa. « Il y a deux à trois différentes formes de FV qui sont générées durant l’initialisation de la coagulation et qui sont sensibles au TFPIα », a déclaré M. Camire.

M. Camire a également précisé que de nouvelles formes physiologiques du FV avaient été signalées. Citant des recherches effectuées dans l’est du Texas (États-Unis), il a décrit une famille de personnes atteintes d’un trouble de la coagulation modérément grave chez qui on avait observé une mutation de l’exon 13 de FV, ce qui a un impact sur l’épissage de la transcription. La forme résultante du FV se retrouve essentiellement privée de la plupart du domaine B, y compris de BR (région de base), mais se loge dans la région acide. Il a été démontré que cette forme de FV, connue sous l’appellation de FV court, se lie au TFPIα.

Ces patients sont connus pour présenter un niveau 10 fois supérieur au niveau physiologique normal de TFPIα. Cette recherche, entre autres, a donné lieu à l’hypothèse selon laquelle TFPIα altère la fonction des différentes formes de FV(a), ce qui a un impact sur la génération de thrombine. Ceci représente actuellement une cible thérapeutique pour le traitement de l’hémophilie.

Rodney Camire a conclu en indiquant que les preuves laissent croire que le blocage de la fonction TFPI et l’inhibition de l’activation du FV peuvent améliorer la coagulation. « Les anticorps ciblant TFPI font l’objet d’essais cliniques actuels. Des séquences spécifiques [FV] du domaine B sont des éléments auto-inhibiteurs clés responsables du maintien du FV comme procofacteur. Le démantèlement de ces séquences stimule l’activation du FV. »